实验流行病学

1. 第六章 实验流行病学 Experimental Epidemiology

2. 引言 • 实验流行病学（experimental epid- • emiology）亦称流行病学实验（epidemiological experiment），是通过比较给予干预措施后的试验组人群与对照组人群的结局，判断干预措施效果的一种前瞻性研究方法，所以又称干预研究。实验流行病学常用的研究方法包括临床试验、现场试验和社区试验。

3. 目录 第一节 概述 第二节 临床试验 第三节 现场试验和社区试验 第四节 优缺点和注意的问题

4. 第一节 概述 • 定义 • 实验流行病学是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断处理因素的效果。

5. 基本特点 • 属于前瞻性研究 • 有严格的试验设计 • 有人为施加的干预措施或研究因素

6. 主要类型 • 根据研究目的和研究对象分为临床试验、现场试验和社区试验三种类型 • 临床试验（clinical trial）以病人为研究对象，用于评价药物或治疗方案的效果，也还可用于观察药物的不良反应。

7. 现场试验（field trial）在某一特定的环境下，以自然人群为研究对象，常用于评价疾病预防措施的效果。 • 社区试验（community trial）以社区人群整体为干预单位，常用于评价不易落实到个体的干预措施的效果。

8. 主要用途 • 验证假设 通过干预试验减少危险因素的暴露水平，验证危险因素或疾病流行因素的致病作用，或用于鉴定暴露因素，如粉尘、化学物质、放射线等的有害作用。

9. 评价疾病防治效果 用于评价预防性措施，如疫苗接种预防传染病，饮食调节、适当运动等综合措施预防心血管疾病的效果；也可用于评价治疗措施的效果。此外，在外伤或慢性病康复过程中可以评价某种康复措施或综合康复措施的效果。

10. 第二节 临床试验 • 临床试验的概念和目的 • 概念：临床试验是以病人为研究对象，按照随机的原则分组，评价临床各种治疗措施有效性的方法。

11. 实验组 结局+ 研究对象 （未患病者） 结局- 结局+ 对照组 结局-

12. 目的： • 对新药进行研究； • 对目前临床上应用的药物或治疗方案进行评价，从中找出一种最有效的药物或治疗方案。

13. 临床试验的分期 • I期临床试验I期临床试验是在一个小组（10～30例）病人身上进行临床药理学和人体安全性评价，观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，观察药物的副作用等，为制定给药方案提供依据。

14. II期临床试验 应用100～300例病人作研究对象，以随机对照盲法试验设计评价药物的有效性、适应证和不良反应，推荐临床用药剂量。

15. III期临床试验 多中心（>3）的随机对照试验，研究对象1000～3000人，进一步确定有效性，适应证，药物间的相互作用，监测副作用，同标准疗法比较。

16. IV期临床试验 新药被批准上市后开展的进一步研究，监测、观察不同人群用药效果、药物的新的适应证、药物间的相互配伍及疗效，并观察药物的远期或罕见的不良反应。

17. 临床试验的特点 • 具有实验性研究的特性 • 对照的原则 • 随机化的原则 • 盲法原则 • 重复原则

18. 研究对象具有特殊性 • 要考虑医学伦理学问题 • 要科学评价临床疗效

19. 临床试验的设计和实施 • 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）是将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者所控制的措施施加给试验人群后，随访观察并比较两组人群的结局，以判断干预措施的效果。

20. 随机对照试验有以下几个特点： • 研究对象分组时必须采取随机原则 • 必须设立对照，并做可比性检验 • 试验的方向是前瞻性的 • 最好使用盲法观察结果

21. 试验步骤 • 制订试验计划： • 明确试验的目的 • 明确试验对象的具体要求和来源 • 明确规定研究因素 • 确定观察指标 • 确定随访观察时间及如何进行资料的收集 • 资料的整理和分析

22. 确定研究人群 • 必须使用统一的入选和排除标准，以确保试验组和对照组的可比性。 • 入选的研究对象应能从试验中受益。 • 尽可能选择已确诊的或症状和体征明显的病人做研究对象。 • 尽可能不用孕妇作为研究对象。 • 尽量选择依从者作研究对象。

23. 样本含量的确定 决定样本量大小的因素： • 计数资料 • 计量资料 • 检验的显著水平α和检验效能1-β • 单侧检验或双侧检验

24. α水平相应的标准正态差 对照组发生率 为1-β水平相应的标准正态差 试验组发生率 N：为计算所得一个组的样本大小 样本量的计算公式 计数资料

25. 估计的标准差 为1-β水平相应的标准正态差 α水平相应的标准正态差 两组连续变量均值之差 公式适用于N≥30时 计量资料

26. 表6-1 不同α或β水平的zα和zβ值的标准 正态差简表 *双侧检验时Zβ与单侧检验时相同

27. 设立严格的对照 • 标准对照或称阳性对照 • 安慰剂对照或称阴性对照 • 交叉对照 • 互相对照 • 自身对照

28. 随机分组： • 随机分组的原则：随机化是为了使对照组与试验组具有可比性，提高研究结果的真实性，减少偏倚。 • 随机分组的方法： • 简单随机法 • 区组随机法 • 分层随机法

29. 盲法的应用 • 单盲：研究对象不知分组情况。 • 双盲：研究对象、研究者不知分组情 况。 • 三盲： 研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况。

31. 资料的收集与分析：收集资料前，应该根据研究目的设计不同的调查表，在实施过程中仔细纪录调查表中的各项内容。收集资料的过程，就是填写调查表、记录和收集体检或实验室检查结果的过程，其方法有访问法、信访法或电话访问法。资料的收集与分析：收集资料前，应该根据研究目的设计不同的调查表，在实施过程中仔细纪录调查表中的各项内容。收集资料的过程，就是填写调查表、记录和收集体检或实验室检查结果的过程，其方法有访问法、信访法或电话访问法。

32. 仔细核对资料 • 确定评价指标 常用的指标包括： 有效率 不良事件发生率 治愈率 相对危险度降低 病死率 绝对危险度降低 n年生存率 需治疗人数

33. 主要的分析方法 • 计量资料——统计时用t检验或F（方差）分析，大样本正态分布资料还可用U检验。 • 计数资料——统计时用X2检验或非参数检验，后者适用于计数资料呈等级顺序关系时。

34. 资料分析时应注意的问题 ①排除，是指在筛选病人及将他们随机分 配到试验组或对照组时，有些病人不能被入选而被排除。 ②退出，研究对象因种种原因退出研究。

35. 多因素试验设计 上述的随机对照试验设计是针对单因素的。但是，在临床实际工作中经常是研究药物不同剂量、不同给药途径的作用结果，用药不同时间的疗效，在常规治疗的基础上增加实验用药等。这种情况下，就需要应用多因素设计方法。

36. 随机对照实验的偏倚及其控制 • 选择偏倚 • 测量偏倚 • 干扰和沾染 • 依从性

37. 非随机对照试验 又称类实验，是一类有对照组但没有随机分配，或完全没有同步对照组的试验方法。此类试验受控条件较差，所得研究结果也不如随机对照试验的结果可靠。 • 非随机设立对照的试验 • 历史性对照研究方法

38. 第三节 现场试验和社区试验 • 概念 现场试验和社区试验都是在现场环境下进行的干预研究，常用于对某种预防措施的效果进行评价。前者是在某一特定的环境下，以自然人群为研究对象的试验研究，干预措施实施的基本单位是个体；后者也有人称其为社区干预试验，是以社区人群整体为干预单位进行的试验研究，常用于评价不易落实到个体的干预措施的效果。

39. 主要目的 • 评价预防措施的效果 • 验证病因和危险因素 • 评价卫生服务措施和公共卫生实践的质量

40. 设计类型 • 随机对照试验 • 整群随机对照试验 • 类实验

41. 设计和实施中应注意的问题 • 结局变量的确定 • 减少失访 • 避免“沾染” • 控制混杂因素

42. 评价效果的指标 • 保护率 • 效果指数 • 抗体阳转率 • 抗体几何平均滴度

43. 研究实例 • 现场试验 冻干水痘减毒活疫苗现场流行病学保护效果研究

44. 研究目的评价长春祈健生物制品有限公司生产的冻干水痘減毒活疫苗（Varicella Attenuated Live Vaccine, Freeze-dried; VarV-Fd）的安全性及流行病学效果。

45. 现场和研究对象选择 在某县县城及其周边3个乡（镇）22所小学和21所幼儿园选择未患过水痘、流行性腮腺炎等传染病，无接种禁忌证，过去未接种过水痘、麻疹、流行性腮腺炎减毒活疫苗，且近一个月内未接种过其他预防性生物制品，年龄在3～6岁的托幼机构儿童和年龄在7～9岁在校小学生5192人，经询问病史、体检和临床判定健康，智力正常，腋下体温≤37℃ 者作为观察对象

46. 方法 • 分组 按照随机双盲对照临床试验原则，将所有观察对象用随机数字表进行赋值分组，奇数为试验组，共2593人接种VarV-Fd；偶数为对照组，共2599 人接种麻疹-流行性腮腺炎联合减毒活疫苗（MM 联合疫苗）。

47. 疫苗接种方法和次数 试验组接种长春祈健生产的VarV-Fd，所含活病毒量不低于3.3 lgPFU（plague forming unit,蚀斑形成单位）或2000PFU，批号200706071，有效期至2009-01-23；对照组接种武汉生物制品研究所生产的MM 联合疫苗，批号200712013-2，有效期至2009-07-11。

48. 两种疫苗均为中国药品生物制品检定所批签发的合格市售产品。上述两种疫苗对每名观察对象均接种1剂，接种部位为上臂外侧三角肌附着处皮下注射，接种剂量为0.5ml。

49. 疾病监测 接种疫苗28天后，流行病学专业人员对监测学校、托幼机构所有观察对象进行定期随访，每周一次。每周一对上周缺席儿童进行家访，并记录缺席原因，有健康原因者，要对临床表现进行描述，并作初步诊断。

50. 疾病诊断 依据水痘接触史、临床特征性疱疹、瘙痒等进行诊断，同时采集发病后急性期和恢复期血清，应用膜抗原免疫荧光抗体（fluorescent antibody to membrane antigen，FAMA）试验检测血清水痘抗体，以抗体≥4 倍增长为诊断依据。