Doç.Dr. E.Timuçin Oral

1. Doç.Dr. E.Timuçin Oral BİPOLAR DEPRESYON VE TEDAVİSİ

2. %70 daha önce yanlış tanı alıyor, • %50 ilk hastalık dönemi depresyon, • Hastalar mani döneminin 3 katı kadar uzun bir dönemi depresyonda geçirirler, • Bazı hastaların yaşamlarının 1/3’ü depresyonda geçer. Hirschfeld ve ark. J Clin Psych (2003) 161-174. Ghaemi ve ark. J Clin Psych(2000) 804-808. Benazzi J. Affect Disord(1997) 43(2):163-166. Thase-Sachs. Biol Psychiatry(2000) 48(6):558-572.

3. UP yineleyici depresyonda BP gelişme olasılığı %5 ile %20-40 arasında • UP → BP Belirleyicileri • 21 yaş öncesi başlangıç • atipik özellikler • post-partum vb başlangıç Himmelhoch ve ark. Am J Psychiatry (1991) 148 (7):910-916 Dunner ve ark. Am J Psychiatry (1976) 133 (8):905-908 Akiskal ve ark. J Affect Disord (1983) 5:115-128

4. BP depresyon UP depresyondan farklı mı? • AD’lar UP’daki gibi etkili mi? • Manik kayma ve döngü hızlanmasından ne kadar ilaçlara (AD), ne kadar hastalığın doğasına bağlı? • AD’lar arasında manik kayma ve döngü hızlanması yönünden fark var mı?

5. AD’lar ne zaman kesilmelidir? • BP Depresyonda DD rolü? - AD etkisine katkıları var mı? - Manik kayma ve döngü hızlanmasını önler mi? • Atipik antipsikotiklerin yeri? • Yeni antikonvülsanların yeri? • Yeni bulgularla duygudurum dengeleyici kavramında değişimler var mı?

6. BP Daha erken başlar, intihar girişimi daha fazla Psikoz daha fazla, psikomotor retardasyon belirgin K:E oranı 1:1 Ajitasyon, anksiyete ve somatizasyon daha fazla Dönemler görece kısa, günlük değişiklikler daha çok Daha şiddetli İntihar düşüncesi ve insomnia daha çok Aile öyküsü daha az Komorbidite X2 fazla K:E oranı 1:2 UP MacQueen ve ark Acta Psychiatr Scand (2000) 101(5):374-381. Altshuler ve ark J Clin Psychiatry (2002) 63(9):807-811. Lester J Affect Disord (1993) 27(2):117-121. Sharma ve ark Can J Psychiatry (1995) 40(5):270-274.

7. Genetik • 1. Derece akrabalarda etkilenmişlik - BP 10 kat, UP birkaç kat • BP’da ailesel örüntü daha güçlü • En tutarlı bulgular NA sistem ile ilgili • Uyku/diğer biyolojik ritmler - Uyku süresi BP > UP - Mevsimsel örüntü BP > UP

8. Daha erken başlangıç • Daha kısa dönemler • Daha ağır dönemler • Ani başlangıç ve bitiş • Daha sık mevsimsellik • Psikomotor yavaşlık ve anerji daha ağır • UPD’dan farklarına karşın benzerlikler var. • Uzunlamasına gidişi olmadan yalnızca kesitsel klinik özelliklerle ayrım neredeyse olanaksız.

9. “The clinical feature of bipolar depression: a comparison with matched major depressive disorder patients” Mitchell et al. 2001 • BP-d UP-d’lardan daha ağır olmamasına karşın psikomotor retardasyonun egemen olduğu; • Melankolik özellikler • Atipik özellikler • Psikotik özellikler daha sık

10. İki önemli gözden geçirme: Ghaemi et al. Diagnostic guidelines for bipolar disorders: a summary of the International Society for Bipolar Disorders Diagnostic Guidelines Task Force Report Bipolar Disorders 2008; 10:117-128 Mitchell et al. Diagnostic Guidelines for bipolar depression: a probabilistic approach Bipolar Disorders 2008; 10:144-152

11. BP-d için kategorik ayrım öne sürülemez. “Olasılık” (ya da olabilirlik) yaklaşımı önerilmiş.

12. Geçmişte manik ya da hipomanik dönem • Major depresif dönem (ölçütlerden en az biri giriş ölçütü olmak üzere en az beş ölçüt) 1....9 • Belirtiler karma dönem ölçütlerini karşılamıyor. • Belirtiler klinik olarak anlamlı rahatsızlığa ya da sosyal, mesleki ya da diğer işlev alanlarında bozulmaya yol açmalı. • Belirtiler bir maddenin doğrudan fizyolojik etkisine ya da genel tıbbi bir duruma bağlı değildir. • Belirtiler bir yas durumu ile daha iyi açıklanamaz.

13. G. Aşağıdakilerin varlığına özel önem verilmelidir; (i) atipik depresif belirtiler (hipersomni, hiperfaji ya da kurşun paralizi), (ii) psikomotor bozukluk, (iii) psikotik özellikler ya da patolojik suçluluk, (iv) pozitif bipolar bozukluk aile öyküsü.

14. Sanrılar ya da varsanılar gibi psikotik belirtiler ortaya çıkabilir ya da çıkmayabilir. Yukarıdaki belirtilerin bazıları, UP depresyonun aksine BP depresyon için özellikle karakteristik olabilir. Bu özellikler şunları içerir: Artmış uyku ve/veya iştah, Belirgin psikomotor retardasyon, Psikotik özellikler, Duygudurumda oynaklık, Depresyonun erken yaşta başlaması (<20 yaş), Oldukça yüksek yineleyicilikte seyir (>5 dönem), Psikomotor değişiklikler, Kısa major depresif dönemler (<3 ay), Hızlı döngülü seyir, Pozitif bipolar bozukluk aile öyküsü.

15. Nasıl daha iyi araştırılabilir? • Yaygın görülen klinisyen ihmallerinin varlığını kabullenme ve “sistematik” yaklaşımlarla engel olmaya çalışma, • Özellikle hafif/eşikaltı (hipomanik) belirtileri sistematik tarama enstrümanlarını kullanarak “olası” vakalarda daha ileri araştırmalara yönelme.

16. Faz III ve faz IV ilaç araştırmalarına alınan hastalar karşılaştırıldığında: BP (n=33) vs UP (n=47) • BP-d>UP-d • Erken uyanma, iş ve etkinliklere katılımda gerileme daha sık ve/ya da puanları daha yüksek • UP>BP • Ajitasyon, somatik anksiyete, somatik gastrointestinal semptomlar, genel somatik semptomlar ve hipokondriasis daha sık ya da ağır Vahip et al. 2003

17. n=839 30 25 20 15 10 5 0 n=3663 Hastta % p<0.001 Unipolar Bipolar Geçmişte intihar girişimi Ortalama hastalık süresi: UP 10.7 yıl, BP 14.2 yıl Bottlender et al. 2000

18. Total = 121 gün Yılda ort. hasta geçirilen gün Total = 39.6 gün Post et al. 2002

19. Türkiye Psikiyatri Derneği İki Uçlu Duygudurum Bozuklukları SağaltımKılavuzu 2003

20. Hastayı olabilecek en etkili ve hızlı yolla depresyondan çıkarmak: Toplumsal ve mesleki işlevsellikte belirgin bozulma, özkıyım riski • İyileşmeyi hedeflerken manik kayma, döngü hızlanması gibi durumlara karşı önlem almak. • Uzunlamasına sağaltımı gözetmek: DD sağaltımda yer almasını sağlamak.

21. Klinisyen olarak; • Manik kayma riski • Döngü hızlanması • Uzayan/ yetersiz depresyon sağaltımı arasında sıkışık durumdayız.

22. DD (özellikle lityumun) etkisi ve gerekliliği, • Antidepresan ilaçlara yanıt farkı ile manik / hipomanik kayma ve döngü hızlanması riski, • Sürdürüm sağaltımı süresi.

23. Kontrollu çalışma az • Metodolojik güçlükler var. • İlaç endüstrisi pek desteklemiyor. • Bilgilerin çoğu UP depresyondan ödünç • Psikiyatrinin en tartışmalı konusu

24. A) AD kullanımında liberal olanlar: • %80 AD ile (üstelik yalnızca %55’i DDD kullanıyor) • AD’sız (yalnızca DDD ile) 1/3 B) Orta derecede AD kullananlar: • Yaklaşık %50 • Tipik akademik uzmanlaşmış BP klinikleri • ör: Stanley Foundation BN ve STEP-BD C) Yalnızca küçük bir azınlıkta AD kullananlar: • %20’den az hastada • Bu soruna daha odaklanmış merkezler

25. Yeterli çalışma yok. • Olasılıkla bütün AD’lar belirli derecede etkili. Aralarında fark var mı? • Öne çıkar gibi olanlar bizde yok (MAOİ, Bupropion). • SSRI’lar ağır hastalarda da ayni derecede etkili mi?

26. En tartışmalı konu • “Kayma doğal bir süreç mi? İlaçlarla mı oluşur?” • Yeterince açığa kavuşmamıştır. • Belli oranlarda hastalığın doğal bir parçası • Belli oranlarda ilaçların rolü var • Sürecin karmaşıklığı ve çok yönlülüğü nedeniyle yalnızca AD’larla açıklanamaz.

27. AD ilaçlar arasında fark var mıdır? • - Yeterli çalışma yok • DD dengeleyici ilaçlar kaymayı önler mi? • - Yeterli çalışma yok • “Kayma riski yüksek ilaçlar BP depresyonda daha mı etkili?”

28. Olabildiğince etkin düzeylerde DDD • Depresyon ağır değilse; • TSA vb. AD’lardan kaçın • Maks. doza ulaşmakta ısrarlı olma • Doz artırım hızını düşük tut • Öyküde kayma (+) önlemleri artır • Hızlı döngülü önlemleri artır

29. Her hasta özelinde karar (Kar-zarar?) • Geçmiş depresyon epizodlarını dikkate almak: • Epizoda giriş biçimi • Epizod süreleri • Sağaltım bilgileri • Epizoddan çıkış biçimi (kayma, mevsimsellik) • DD dengeleyicisiz BP-depresyon sağaltımı düşünmemeli.

30. Depresyonu iyileştirmek - Hastayı olası en kısa sürede ızdıraptan kurtarmak • Seyir üzerinde olumsuz etki yaratmamak - Manik kayma/döngü hızlanması

31. (OFC) Fountoulakis ve ark 2007

33. STEP-BD çalışmasının ana bölümlerinden 26 hf. süreyle DDD vs. DDD + AD n: 187 vs. n: 179 AD: paroksetin ya da bupropion DDD’ye ek olarak verilen standart AD tek başına DDD kullanımına kıyasla Etkinlikte bir artış yaratmıyor Manik riskini artırmıyor

34. Bipolar Depresyon Farmakoterapisi için Öneriler CANMAT, 2007

35. Değişiklik YOK QTP, LMT OFC > LMT İçin yeni kanıtlar SSRI Değiştir Li / VPA + LMT için yeni kanıtlar Değişiklik YOK Tek VPA, EPA > PBO, riluzol, TOP=Bup için yeni kanıtlar 2007

36. Class A ... Above Antimanik etkinliği olan ve ağırlıklı olarak manileri önleyen Örn. Lityum, VPA Class B ... Below Olası antidepresan etkinliği olan ve ağırlıklı olarak depresyonları önleyen Örn. Lamotrijin Her ikisi de?

37. Diğer yeni seçenekler... Pramipeksol Agomelatin? Modafinil? Riluzol Tiagabin, Gabapentin Topiramat ETKİSİZ!...

38. BP depresyon... Hala hastalar için en önemli bedellerin ödendiği dönemlerin başında Hastaların ve klinisyenlerin en çok yeni gelişme gereksinimi duyduğu alanların başında Umut veren yeni gelişmeler hızlandı daha da hızlanacak gibi duruyor...

39. Doç. Dr. E.Timuçin Oral BİPOLAR BOZUKLUKTA KORUMA TEDAVİSİ

40. Bipolar bozukluğun 2 yıl içinde tekrarlama oranı: Yaklaşık %60'tır. • İdame tedavisi: Akut semptomlar geçtikten sonraki 2-6 ay sürer. Bu dönemde diğer ilaç dozları azaltılırken relaps ya da hızlı döngü ihtimaline dikkat edilir, duygudurum düzenleyicilere devam edilir. • Sürdürüm Tedavisi: İdame dönemini takip eder. Hedef: Yeni epizodları engellemektir.

41. Akut Dönemler(Mani / Depresyon) Akut Belirtilerin Tedavisi Sürdürüm Tedavi Hedefleri Hedefler Kalıntı Belirtilerin ve Ektanının Tedavisi Tam Düzelme Sağlama ve Koruma

42. BP Uzun Dönem Sağaltım Hedefleri • Mortaliteyi azaltmak, • Hasta geçirilen süreyi kısaltmak, • Depreşme(relaps) ve yineleme(recurrens) sıklığını düşünmek, • İşlevselliği / yaşam kalitesini artırmak. Kısaca: KORUMAK

43. Hangi İlaç ? • İlk Seçilecek İlaç • Akut atak sırasında başlanan ilaçla tedavi • Yetersiz Yanıt • Değiştirme Ölçütleri • Yan etki, Seyirde Kötüleşme / Kesin yanıtsızlık • Ekleme Ölçütleri • Yan etki, Yeterli yanıt olmaması, Kademeli geçiş avantajı • Kesin Yanıtsızlık • Tekrarlayan mani / depresyonlar • Geri döndürülemeyen seyir

44. Zorlanılan Konular • BP’ın tamamen kaybolması söz konusu değildir. • Bazı tanıların bazı belirtileri örtüşür. • Etkililik; • Tüm belirti kümelerinde • Tüm dönemlerde • Özkıyım eğilimi • Uyumsuzluk oranı çok yüksektir. • Güvenilirlik ve tolerans • Ektanı Brady. 2000 McIntyre and Konarski. 2004

45. Ayakta İzlenen Bipolar Hastalar Hasta Geçirilen Gün %’si / Yıl Kupka ve ark. 2001

47. (OFC) Fountoulakis ve ark. 2007

48. Bipolar Bozukluk Tedavisi • Geleneksel Antipsikotikler • Yeni antipsikotikler • Risperidon, olanzapin, ketiapin, ziprasidon, veya aripiprazol • Antidepresanlar • Duygudurum Dengeleyiciler • Lityum • Valproat • Karbamazepin • DD + AP kombinasyonu • DD + AD kombinasyonu

49. İlaç Seçimi Nelerden Etkilenir? • FDA / SB onayı • Uzman uzlaşı kılavuzu /basılmış algoritmalar • TMAP, APA, WFBS, CANMAT • Ulusal kılavuzlar • Yayımlanmış çalışmalar, sunumlar • Kredilendirme toplantıları • Anekdotlar ve kişisel deneyimler • Tıbbi yasal faktörler • Medya ve reklamlar

50. Lityum • Bipolar Mani için “Altın Standart” • FDA onayı: • Akut mani- %70 yanıt oranı • Sürdürüm tedavisi (profilaksi) • Hızlı döngüde etkili değil • BP Depresyonda ilk sırada - APA 2002 Kılavuzu • Kanıtlanmış intihar önleyici etki • 28 çalışmanın meta analizi • Li intihar hızını 7-9 kat azaltır. • Li kesildikten sonraki ilk yılda 20 kat artış bildirilmiş.