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慢性乙型肝炎抗病毒 治疗的策略

慢性乙型肝炎抗病毒 治疗的策略. 北京大学第一医院 斯崇文. HBV 感染的流行情况. • 全世界 HBV 感染者 : 3.5亿 • 中国 HBV 感染者 : 1.2 亿 • 慢性乙型肝炎: 3 000 万. 慢性乙肝抗 HBV 治疗 的重要性和必要性. 抑制 HBV 复制 改善肝功能和肝脏病变 减少肝炎病情复发 提高生活质量 ( QOL) 减少肝硬化和肝癌的发生. 慢性乙型肝炎的抗 HBV 治疗. 一 .干扰素 α. 二. 核苷类似物. 三. 免疫调节剂 (一) 非特异性免疫调节剂 胸腺肽、胸腺素 α1 、左旋咪唑、中药等。

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慢性乙型肝炎抗病毒 治疗的策略

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  1. 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的策略 北京大学第一医院 斯崇文

  2. HBV感染的流行情况 •全世界HBV 感染者: 3.5亿 •中国HBV感染者: 1.2亿 •慢性乙型肝炎: 3 000 万

  3. 慢性乙肝抗HBV治疗的重要性和必要性 • 抑制HBV复制 • 改善肝功能和肝脏病变 • 减少肝炎病情复发 • 提高生活质量(QOL) • 减少肝硬化和肝癌的发生

  4. 慢性乙型肝炎的抗HBV治疗 一.干扰素α 二.核苷类似物 三.免疫调节剂 (一) 非特异性免疫调节剂 胸腺肽、胸腺素α1 、左旋咪唑、中药等。 (二) HBV特异性免疫调节剂 Pre-S2和S蛋白疫苗 CTL多肽疫苗 DNA疫苗

  5. 干扰素α治疗慢性乙型肝炎的优点1.有抗HBV及免疫调节作用2.完全应答者有持久应答3.治疗后一般无病毒变异4.减少肝硬化和肝癌的发生干扰素α治疗慢性乙型肝炎的优点1.有抗HBV及免疫调节作用2.完全应答者有持久应答3.治疗后一般无病毒变异4.减少肝硬化和肝癌的发生

  6. 干扰素α治疗慢性乙型肝炎的缺点1.抑制HBV的疗效较弱较慢 2.持久应答率较低(20% - 40%)3.不良反应较多，较重4.须注射治疗，使用不方便

  7. 拉米夫定治疗慢性乙肝的优点 1. 抑制HBV作用快而强 2.毒性低，不良反应轻 3.口服使用方便

  8. 拉米夫定治疗慢性乙肝的缺点 1. 须长期治疗，难以确定疗程 2. 治疗后未出现HBeAg血清转换者，停药后易复发，并可出现病情恶化。 3. 长期治疗可发生病毒变异及耐药，可引起病情复发

  9. 目前抗HBV治疗疗效不满意

  10. 慢性乙型肝炎抗毒治疗疗效不满意的原因 ⑴ 抑制HBV复制，很难消除HBV ⑵ HBVcccDNA很难清除 ⑶ 免疫耐受 ⑷ 病毒变异，对抗病毒药耐药 ⑸ HBV DNA与宿主细胞整合

  11. HBV的感染过程及抗HBV药的作用靶位

  12. HBV复制过程 有感染性的 HBV毒粒 有感染性的 HBV毒粒 胞浆膜 肝细胞 逆转录 部分双链 的DNA 内质网 (-)-DNA 有包膜的 前基因组 A(n) mRNA 转录 cccDNA 细胞浆 细胞核 翻译

  13. 抗HBV药的作用靶位 IFNHBVcccDNA 3.5Kb RNA 2.4Kb RNA 2.1Kb RNA 0.8Kb RNA RNA 核HBVP 苷 负链DNA 类 药 HBVP 物 正链DNA HBcAg HBsAg Pre-S2 HBxAg HBeAg Pre-S1 HBsAg 双链DNA DNA多聚酶 Pre-S2

  14. HBV复制过程 有感染性的 HBV毒粒 有感染性的 HBV毒粒 胞浆膜 肝细胞 逆转录 部分双链 的DNA 内质网 (-)-DNA 有包膜的 前基因组 A(n) mRNA 转录 cccDNA 细胞浆 细胞核 翻译

  15. 抗HBV的策略(1)长期、有效抗HBV治疗，使HBVcccDNA库耗竭(2)打破免疫耐受，增强特异性免疫功能，免疫清除HBVcccDNA

  16. 清除HBVcccDNA 1. 长期、有效的抗HBV治疗 (1) 联合治疗 (2) 序贯治疗 (3) 个体化治疗 2. 有效的免疫治疗，免疫清除感染的靶细胞 及HBVcccDNA 打破免疫耐受，发挥特异性免疫治疗作用

  17. 联合治疗

  18. 联合治疗联合治疗 抗病毒药+抗病毒药联合治疗－ 拉米夫定 + 干扰素－ 拉米夫定 + 阿地福韦－ 拉米夫定 + 其它核苷类似物 抗病毒药 +免疫调节剂联合治疗－ 干扰素 + 胸腺肽1－ 拉米夫定 + 胸腺肽1等

  19. 一项大规模国际多中心临床试验 初治 HBeAg+ CHB Lamivudine 100mg N=75 Placebo Interferon 10MU 3/w 随访40周 Placebo N=69 Placebo Interferon 10MU 3/w 随访12周 Lamivudine 100mg qd N=82 0 8 16 24 52 时间（周） Schalm SW, et al. Gut 2000; 46;562-8

  20. 治疗52周时的HBeAg转换率（无随访的数据） 只有per-protocol分析中，联合治疗 与lamivudine组P<0.05 Schalm SW, et al. Gut 2000; 46;562-8

  21. 一项大规模国际多中心临床试验 初治 HBeAg+ CHB Lamivudine 100mg N=75 Placebo Interferon 10MU 3/w 随访40周 Placebo N=69 Placebo Interferon 10MU 3/w 随访12周 Lamivudine 100mg qd N=82 0 8 16 24 52 时间（周） Schalm SW, et al. Gut 2000; 46;562-8

  22. 一项意大利大规模临床试验 初治 HBeAg+ CHB Lamivudine 100mg N=76 随访48周 Interferon 9MU 3/w 随访48周 Lamivudine 100mg qd N=75 0 8 16 24 52 时间（周） Barbaro G, et al. J Hepatol 2001; 35(3);406-11

  23. 治疗52周和随访48周的HBeAg转换率 P<0.05 Barbaro G, et al. J Hepatol 2001; 35(3);406-11

  24. 拉米夫定联合阿地福韦治疗YMDD变异株感染

  25. Addition of adefovir to lamivudine in YMDD variant +ve decompensated CHB with clinical breakthrough (n=40) Perrillo et al, AASLD 2000: Abstract 708

  26. 序贯治疗有效的抗HBV药物交替、序贯、连续治疗。序贯治疗有效的抗HBV药物交替、序贯、连续治疗。

  27. 一项拉米夫定和α干扰素序贯治疗的临床研究 干扰素复发CHB 11例HBeAg(+) 3例HBeAg(-) Lamivudine 100mg N=14 Interferon -2b5MU 3/w 48 随访6个月 0 8 16 20 24 Study Weeks • Serfaty L, et al. Hepatology. 2001 Sep;34(3):573-7.

  28. 随访6个月后， 8/14例病人(57.1%)血清HBV-DNA转阴 5/11例病人(45.5%) HBeAg血清血清转换 3/14例病人(27.3) HBsAg血清转换 未发现YMDD变异 未出现breakthrough 序贯治疗的疗效 • Serfaty L, et al. Hepatology. 2001 Sep;34(3):573-7.

  29. 序贯治疗的优点• 可以维持长期、有效的抗HBV治疗。• 减少不良反应的发生。• 降低病毒变异的发生。

  30. 个体化治疗

  31. 个体化治疗 (1）根据HBV生物学特征：HBV基因型、变 异病毒 (2）根据宿主的免疫功能和治疗反应 (3）根据HBV对抗病毒药的治疗反应

  32. 干扰素治疗血清HCV动态变化 血液相 细胞相 Neumann AU et al.Science,1998,282:103

  33. IFN治疗后，HCV下降状态 无反应型(NR) 重新升高型 (RBR) 缓慢平坦型(FPR) >0.5 缓慢下降型 (SPR) 迅速下降型(RPR) Sustained Response - vRNA 3-12 months 1-2 days

  34. 清除HBVcccDNA 1. 长期、有效的抗HBV治疗 (1) 联合治疗 (2) 序贯治疗 (3) 个体化治疗 2. 有效的免疫治疗，清除感染的靶细胞 及HBV 打破免疫耐受，特异性免疫治疗，免疫清除HBVcccDNA

  35. 细胞溶解机制细胞溶解机制慢性乙型肝炎的抗HBV免疫治疗细胞溶解机制细胞溶解机制慢性乙型肝炎的抗HBV免疫治疗 (一) 非特异性免疫调节剂 胸腺肽、胸腺素α1 、左旋咪唑、中药等。 (二) HBV特异性免疫调节剂 Pre-S2和S蛋白疫苗 乙肝免疫复合物疫苗 CTL多肽疫苗 DNA疫苗

  36. 谢 谢！

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