Epilepszia

1. Epilepszia Dr. Arányi Zsuzsanna Semmelweis Egyetem Neurológiai Klinika

2. ‘Sacred illness’ – ‘Szent betegség’ • ‘Sacred illness’: 600 BC • Hippocrates 400 BC: It is thus with regard to the disease called sacred:it appears to me to be in no way more divine nor more sacred than other diseases [...].The brain is the cause of this affliction [...]. Nagy Sándor Julius Caesar Napóleon F. Dosztojevszkij

3. Epilepsziás roham • A cortex egészének vagy egy körülírt részének hiperszinkron kóros kisülése • Átmeneti neurológiai tünetekkel jár • Epilepsziás rohamot okozhat az agyat érő bármely átmeneti vagy tartós ártalom • Epilepsziás roham = tünet

4. Alkalmi roham versus epilepszia betegség • Alkalmi roham (acut symptomás roham): az agy átmeneti kóros állapotának tünete • Alkohol-, drogmegvonás • Hipoglikémia • Láz • Epilepszia betegség: az agyban tartós epilepsziás működészavar áll fenn → spontán ismétlődő rohamok

5. Epidemiológia • Epilepszia betegség prevalenciája: 0,5-1% • Epilepszia betegség incidenciája: 40-70 / 100 000 / év • Epilepsziás roham kumulatív incidenciája (annak esélye, hogy az élet során legalább egy roham jelentkezik):5-8%

6. Generalisált rohamok Tónusos - klónusos Tónusos Klónusos Atóniás Absence Myoclonus Fokális (partialis) rohamok Simplex partialis Komplex partialis Partialis indulású, secunder generalisálódó roham Epilepsziás rohamok típusai Nem osztályozható rohamok

7. Generalisált tónusos-klónusos roham(grand mal) • Leggyakoribb rohamforma • Alkalmi rohamok szinte mindig generalisált tónusos-klónusos rohamok • Zajlás: • Felkiáltás, eszméletvesztés, összeesés • Tónusos fázis- testszerte az izmok megfeszülnek, apnoe • Klónusos fázis- izmok ritmusos rángása, nyelvharapás, száj habzása, enuresis • Terminális alvás, majd fokozatos feltisztulás (átmenetileg zavart, agresszív lehet)

8. Absence roham • 5-10 mp-ig tartó, hirtelen kezdődő és végződő tudatzavar, kognitív funkciózavar • Elrévedés, bamba arckifejezés; tevékenységében megakad; motoros jelenség ált. nincs • EEG: generalisált 3 Hz-es tüske-hullám minta • Csak genetikusan determinált epilepsziákban fordul elő, főként gyerekeknél

9. Myoclonusos roham • Hirtelen, gyors izom-, végtagrángás; asymmetrikus, tudatzavar nincs • EEG: generalisált többestüske-lassú hullám • Genetikusan determinált epilepsziák tünete • Nem csak epilepsziás jelenség lehet- diffúz encephalopathiák

10. Simplex partialis rohamok • Tudatzavar nincs • Tünetek a bevont agyterülettől függenek: • Motoros • Sensoros • Autonóm • Psychosensoros • Komplex partialis vagy generalisált tónusos-klónusos rohamok bevezető tünete lehet (‘aura’)

11. Komplex partialis rohamok • Leggyakrabban a temporalis lebenyből indul ki • Felnőttkorban igen gyakori • Simplex partialis, psychosensoros élmény gyakran vezeti be: • szaglási hallucináció • déjà vu, jamais vu • elidegenedés érzete • Tudatzavar: elrévedés, ‘kikapcsolás’, homályállapot • Automatizmusok gyakran társulnak: • oralis automatizmusok • matatás, kezek tördelése

12. Idiopathiás / genetikailagdeterminált epilepsziák Lokalizációhoz kötött: Benignus centrotemporalis epilepszia Benignus occipitalis epilepszia Frontalis nocturnalis epilepszia Idiopathiás generalisált epilepsziák: Gyerekkori és juvenilis absence Juvenilis myoclonusos epilepszia Ébredési grand mal rohamok Symptomás / más betegségekhez társuló epilepsziák Lokalizációhoz kötött : Temporalis lebeny epilepszia Frontalis epilepsziák Parietalis, occipitalisepilepsziák Symptomás generalisált epilepsziák: West- syndroma Lennox-Gastaut syndroma Epilepszia betegség okai / epilepsziás syndromák Cryptogén epilepsziák

13. Genetika • Epilepsziás szülő utódjában nem provokált roham esélye: 6% • Idiopathiás generalisált epilepsziában: 9-12% • Min. 141, egy gént érintő betegség jár epilepsziával is • Veleszületett anyagcsere, tárolási betegségek • Mitokondriális betegségek • Neurokután betegségek • Kromoszóma betegségek gyakran járnak epilepsziával Sclerosis tuberosa

14. Benignus centrotemporalis epilepszia • 3-15 éves korban kezdődik • Rohamtípusok: arc-, oro-bucco-pharyngealis motoros és sensoros simplex partialis rohamok; beszédelakadás • Éjszakai rohamok • Enyhe betegség, gyakran nem igényel kezelést • Neurológiai ill. psychopathológiai eltérés nincs • EEG: centrotemporalis tüske hullámok • Pubertás korra legtöbbször gyógyul

15. Gyerekkori absence epilepszia • 3-10 éves korban kezdődik • Rohamtípus: absence; gyakran halmozott; hyperventilláció és fotostimuláció provokálhat • Neurológiai ill. psychopathológiai eltérés nincs • EEG: generalisált 3 Hz-es tüske-hullám minta • Kezelésre jól reagál • Pubertás korra legtöbbször gyógyul

16. Juvenilis myoclonusos epilepszia • Leggyakoribb idiopathiás generalisált epilepszia • Családi anamnesis 40%-ban pozitív • 15-18 éves korban kezdődik • Rohamtípusok: • myoclonusok • generalisált tónusos-klónusos • absence • EEG: generalisált 3-4 Hz-es tüske-hullám, többestüske-hullám minta • Igen jól reagál gyógyszerre, de élete végéig kell szedni

17. Symptomás epilepsziák gyakori okai • Koponyatrauma • Tumor • Infarctus, vérzés • Érmalformatiok • Infekciók • Corticalis dysgenesisek Újonnan diagnosztizált epilepsziák oka 60-65%-ban ismeretlen (cryptogén).

18. Temporalis lebeny epilepszia • Leggyakoribb felnőttkori epilepszia; gyerekkorban kezdődik, majd évekre eltűnik és 20-22 éves korban újra kezdődik • Rohamtípusok: • szaglási hallucináció (simplex partialis) • psychosensoros élmények (simplex partialis) • komplex partialis • generalisált tónusos-klónusos • Gyerekkorban lázgörcs • Hippocampalis sclerosis • Gyakran therápiarezisztens • Műtéti kezelés szóba jön • Characteropathia, memóriazavar

19. West syndroma • 3-5 hónapos korban kezdődik • Rohamtípus: infantilis spazmusok (BNS roham) • Okok: veleszületett anyagcsere, tárolási betegségek, perinatalis hipoxiás károsodás • 40-50%-ban cryptogén • Neurológiai tünetek, mentalis károsodás; rossz prognózis; Lennox-Gastaut syndromába átmehet • EEG: hypsarrhythmia

20. Lennox-Gastaut syndroma • 1-8 éves korban kezdődik • Rohamtípusok: atóniás, axiális tónusos, myoclonus, atípusos absence, tónusos-klónusos • Gyakori sérülések • Okok: hasonlóak mint West syndromában; West syndromából alakulhat át • Neurológiai tünetek, mentalis károsodás • Rossz prognózis, nehezen kezelhető

21. Diagnózis / differenciáldiagnózis

22. Epilepsziás roham versus syncope

23. Diagnosztikai lépések • Anamnézis • EEG • Negatív EEG nem zár ki epilepsziát • Pozitív EEG megfelelő klinikum nélkül nem bizonyít epilepszia betegséget • EEG alvásmegvonás után vagy alvás alatt • Tartós EEG / video monitorozás • CT, MRI Az epilepszia klinikai diagnózis.

24. Az epilepszia kezelése Gyógyszeres Műtéti Egyéb (pl. n. vagus stimuláció)

25. Epilepszia gyógyszeres kezelése • Mikor kell beállítani gyógyszert? • Melyik antiepileptikumot választom? • Mikor és hogyan kell gyógyszert váltani? • Mikor van szükség polytherápiára? • Mikor lehet elhagyni a gyógyszert? • Vérszint-EEG kontroll • Terhesség • Jogosítvány

26. Mikor kell elkezdeni a gyógyszeres kezelést? • Több nem provokált, klinikailag egyértelműen epilepsziás roham jelentkezése • Első roham után általában nem állítunk be gyógyszert (egyéni elbírálást igényel) • Egy roham után a betegek kb. 60%-ánál alakul ki epilepszia • Preventív gyógyszeres kezelés nem indokolt • tüneti kezelés • nem hat az epileptogenezisre

27. Antiepileptikumok Antiepileptikumok száma Pregabalin Levetiracetám Oxcarbazepin Tiagabin Phosphenytoin Topiramát Gabapentin Felbamát Lamotrigin Zonisamid Vigabatrin Valproát Carbamazepin Ethosuximid Benzodiazepinek Phenytoin Primidon Phenobarbital Bromid Évek Martin J. Brodie. Epilepsia 2003, 44 (Suppl. 4):1-2.

28. Régi Phenobarbitál (1912) Phenytoin (1938) Primidon (1952) Ethosuximid (1953) Sulthiam (1963) Carbamazepin(1963) Valproát(1968) Clonazepam (1975) Clobazam (1986) Új Vigabatrin (1989) Oxcarbazepin(1990) Zonisamid (1990) Lamotrigin(1991) Gabapentin(1993) Felbamát (1993) Topiramát(1995) Tiagabin (1996) Levetiracetám(1999) Pregabalin(2004) Antiepileptikumok

29. Antiepileptikumok hatásmechanizmusa

30. Antiepileptikumok hatásspektruma

31. Antiepileptikumok rohamprovokáló hatása

32. Antiepileptikumok farmakokinetikája I.(gyógyszerinterakciók)

33. Antiepileptikumok farmakokinetikája II. Egyensúlyi állapot Plazma fehérjekötődés

34. Antiepileptikumok mellékhatásai • Allergia • Központi idegrendszeri mellékhatások (dózisfüggő) • kábaság, álmosság, fejfájás • szédülés, egyensúlyzavar • kognitív zavar (memóriazavar) • Idioszinkráziás / chronicus mellékhatások • csontvelő károsodás • májelégtelenség • rash • hízás, fogyás • tremor • polycystas ovarium syndroma • látótérszűkület

35. Carbamazepin (Tegretol, Neurotop) • Hatásspektrum: parciális és secunder generalisált rohamok, primer generalisált tónusos-klónusos rohamok • Hatásmechanizmus: feszültség-függő Na+ csatornák gátlása • Farmakokinetika: metabolisálódik, hepatikus enzimindukciót okoz; autoindukció; plazmafehérjékhez közepes mértékben kötődik • Adagolás: 400-1500 mg/nap, kétszeri-háromszori elosztásban; fokozatosan, 1-2 hét alatt kell beállítani • Mellékhatások: kábaság, szédülés, egyensúlyzavar, memóriazavar, bőrkiütés, máj és csontvelőeltérés, hiponatremia, osteoporosis

36. Valproát (Convulex, Depakine, Orfiril) • Hatásspektrum: parciális és generalisált rohamok • Hatásmechanizmus: GABA hatás, egyéb? • Farmakokinetika: májon keresztül metabolisálódik; enzimgátló hatása van; plazmafehérjékhez jelentős mértékben kötődik • Adagolás: 450-1500 mg/nap, egy-kétszeri elosztásban; nem igényel lassú titrációt • Mellékhatások: hízás, tremor, hajhullás, máj és csontvelőeltérés, polycystas ovarium syndroma, pancreatitis, teratogen hatás

37. Lamotrigin (Lamictal, Lamolep) • Hatásspektrum: parciális és generalisált rohamok • Hatásmechanizmus: feszültség-függő Na+ csatornák gátlása, glutamát mediált excitatoros hatás csökkentése? • Farmakokinetika: májon keresztül metabolisálódik (glukoronid-konjugáció); nem okoz gyógyszerinterakciókat, de célpontja azoknak (indukció-gátlás); plazmafehérjékhez közepes mértékben kötődik • Adagolás: 100-400 mg/nap, kétszeri elosztásban; lassú titrációt igényel (4-6 hét) • Mellékhatások: bőrkiütés (rash)!, fejfájás, álmosság • Kedvező kognitív hatás

38. Levetiracetám (Keppra) • Hatásspektrum: parciális és generalisált rohamok • Hatásmechanizmus: szinaptikus vezikuláris fehérjéhez (SV2A) kötődik  neurotranszmitter felszabadulás gátlása • Farmakokinetika: nem metabolisálódik, vizelettel ürül; nem kötődik plazmafehérjékhez; nem okoz ill. nem célpontja gyógyszerinterakcióknak • Adagolás: 750-3000 mg/nap, kétszeri elosztásban; nem igényel lassú titrációt • Mellékhatások: álmosság; viselkedészavar; nincsenek ismert súlyos idioszinkráziás reakciók

39. Gyógyszeres kezelés általános alapelvei • Hatékonyság • Tolerabilitás • Biztonságosság

40. Antiepileptikus kezelés célja • Tartós rohammentesség • Elfogadható életminőség

41. Gyógyszerválasztás I.Fő szempontok • Rohamtípus / epilepszia syndroma • Mellékhatások • Mivel az elsővonalbeli antiepileptikumok között nincsen meghatározó különbség hatékonyság vonatkozásában, elsőrendű szempont lett a biztonságosság és a tolerabilitás • Farmakokinetika • gyógyszerinterakciók • adagolás • Költség • Törzskönyvi ill. OEP szabályozás?

42. Gyógyszerválasztás II.

43. Első választandó szer? • Az új gyógyszerek hatékonyságban jelentősen nem térnek el a régebbi gyógyszerektől. Az új gyógyszerek mellékhatás profilja, teratogén potenciálja és farmakokinetikája általában kedvezőbb.  A beteg egyéni igényeinek (kor, komorbiditás, egyéb gyógyszerek, terhesség, munka stb.) és a gyógyszer mellékhatás profiljának és farmakokinetikájának összehangolása.

44. Therápiás elvek • Monotherápia • Gyógyszerbeállítás általában fokozatosan történik • Hatás (rohamfrekvencia) megítélése • A gyógyszer egyensúlyi állapotának elérése után • A gyógyszerbeállítás előtti rohamintervallum hosszától függ

45. Hatástalanság lehetséges okai • Alacsony dózis → dózisemelés • A beteg nem szedi a gyógyszert → vérszint vizsgálat • Téves diagnózis (a beteg nem epilepsziás) → egyéb, pl. cardialis, psychiátriai okok keresése • Psychogén nem epilepsziás rohamok társulása → pontos rohamleírás megszerzése, EEG / video monitorozás • Nem a rohamnak / syndromának megfelelő gyógyszerválasztás → gyógyszerváltás • Valódi hatástalanság (farmakorezisztencia) → gyógyszerváltás • Más szerek monotherápiában való kipróbálása • Gyógyszerkombinációk • Egyéb kezelések (műtét, vagus stimulálás)

46. Gyógyszerváltás Az új gyógyszer fokozatos felépítése a régi gyógyszer változatlan dózisa mellett Kereszttitrálás

47. Gyógyszerkombinációk • Gyógyszerkombináció szempontjai: • Eltérő hatásmechanizmus? • Kevés interakció • Eltérő – ellentétes mellékhatások • Lehetséges kombinációk: • valproát-lamotrigin • valproát-carbamazepin • carbamazepin-clobasam • stb.

48. Fokális epilepsziák Első gyógyszer monotherápiában: 43% Második gyógyszer monotherápiában: 7% Egyéb monotherápiák: 2% Kombinációk: 5% Összesen: 57% Juvenilis myoclonusos epilepszia Első gyógyszer (valproát) monotherápiában: 85% Terápiás siker Összesen a betegek 65-70%-ánál érhető el tartós remisszió gyógyszeres kezeléssel.

49. Farmakorezisztencia • Összesen a betegek kb. 30%-át érinti • Komplex partialis rohamok: 50% • Idiopathiás (genetikusan determinált) epilepsziák: 5-10% • Hipotézisek: • A gyógyszer célpontjának megváltozása a betegség lefolyása során • Transzporter elmélet: „multidrug transporter”-ek expressziója az agyban  antiepileptikumok aktív elszállítása a neuronok környékéről • Farmakogenetika jelentősége

50. Antiepileptikum elhagyása • 3-5 év rohammentesség után a gyógyszer elhagyása megfontolható • Az orvos és a beteg közös döntése • A gyógyszert fokozatosan, 2-3 hónap alatt szabad csökkenteni ill. elhagyni • Gyógyszer elhagyása nem javasolt: • korábbi sikertelen gyógyszermegvonás • korábban nehezen beállítható epilepszia • strukturalis károsodáshoz társuló epilepszia • juvenilis myoclonusos epilepszia