Inmunidad de las Mucosas y Parásitos Intestinales PARTE 1

1. Inmunidad de las Mucosas y Parásitos IntestinalesPARTE 1

2. Defensas Exteriores

3. MALT:Proteger la Mucosa(pero no reaccionar contra cualquier antígeno) • Sitio primario de infección (rotavirus,reovirus, influenza, HIV, Salmonella, Shigella) • IgA secretoria 40mg/kg (6.0 x 1010 células productoras de Ac en el tejido mucoso, 2.5 x 1010 en los tejidos linfoides) • Inmunidad mediada por células (~80% de los linfocitos mucosos son T) NK, NK1.1 T cells, gd T cells

4. Epitelio Mucoso • Epitelio columnar—(en tracto respiratorio y GI) se diferencia a partir de las criptas. • Goblet cells producen mucina • Tight junctions– Exclusión de proteinas y patógenos • Producción de citoquinas: IL-1, IL-6, IL-8 • APC? • Interacciones reguladoras: producción de IL-7

5. Fagarasan and Honjo (2002) Nature Rev. Immunol. 3: 63-72

6. Sitios Mucosos Inductores • Gut Associated Lymphoid Tissue: GALT Placas de Peyer, Foliculos linfoides organizados solitarios, apéndice • Nasal ALT: NALT (amigdalas palatinas, adenoides); tracto respiratorio alto y cavidad nasal/oral, criptas profundas, células M? For antigen uptake; gran cantidad de células B IgG+ e IgA+

7. Sitios Mucosos inductores (cont.) • Bronquial-ALT: BALT; defensa contra antígenos inhalados. Poco relevante en humanos y ratones. • Folículos linfoides en intestino grueso y cervix

8. Anatomía del MALT • Placas de Peyer • Zonas B; gran cantidad de linfocitos B IgA+ • Zonas T; colaboración en respuestas a IgA, efectores CD4+, precursores CD8+ • Epitelio Asociado al Folículo (FAE); microvillus, captación de Ags. • Células M • Región del Domo; macrófagos, DC, presentación de Ag

9. Anatomía del MALT • Ganglios mesentéricos • Células mononucleares de la lámina propia • Linfocitos intraepiteliales • Mastocitos mucosos • Neutrófilos, eosinófilos

10. Placas de Peyer • Agregados linfoides macroscópicos en la submucosa del intestino delgado • Zonas B, con células foliculares dendríticas, • Zonas T entre ellas • HEV • Sin linfáticos aferentes

11. Epitelio Asociado al Folículo (FAE) • Menos microvellosidades • Menos enzimas digestivas • Sin pIgAR • Domo subepitelial: B, T, MØ y CD

12. Células M • Enterocitos especializados • Fino glicocáliz • Escasas microvellosidades • Participan en la captación del Ag desde la luz intestinal • Se diferencian por acción de la LTα1β2 proveniente de linfocitos B

14. Las Células M facilitan el ingreso de Antígenos

16. Cheroutre and Madakamutil. Nature Rev. Immunol. 4: 290-300

17. Ganglios Mesentéricos • Son los más grandes del organismo • Desarrollo difiere del resto de los ganglios linfáticos • No depende de TNF o LTBR • Sitio de diferenciación de linfocitos B en plasmocitos secretores de IgA polimérica • Sitio de inducción de respuesta T CD4+

18. Mowat. Nature Rev. Immunol. 3: 331-341 (2003)

19. Células Mononucleares de la Lámina Propia • Células B: Plasmocitos IgA+: 30-40% • Linfocitos B pequeños: 15-45%, son sIgM+ sIgD+ • Células T CD4+: son el 40% de los linfocitos T, TCR abTCR, utilización oligoclonal (expansion de clones seleccionados por Ags intestinales?); fenotipo memoria • Células T CD8+: CTL

21. Linfocitos Intraepiteliales Approx. 1 IEL/ 4-6 céls. Epiteliales, sobre la lámina basal Población heterogénea Mayormente linfocitos T ab, gd TCR NK1.1+, NK • CD8+ parecen tener función lítica constitutiva • CD4+ efectoras y reguladoras • Poblaciones timo-like CD4+8+, CD4+8-, CD4-8-, CD4-8+

22. Linfocitos Intraepiteliales • CD8ab and CD8aa; • gd T aparentemente tienen función regulatoria: estimulan producción de IgA, inhiben producción de IgE, apoyan el crecimiento de céls. epiteliales vía la liberación de factor de crecimiento del queratinocito.

23. Cheroutre and Madakamutil. Nature Rev. Immunol. 4: 290-300

24. Cheroutre and Madakamutil. Nature Rev. Immunol. 4: 290-300

25. Cheroutre and Madakamutil. Nature Rev. Immunol. 4: 290-300

26. IgA Secretoria • IgA: 2 subclases en humanos • IgA1- monomérica, IgA predominante en suero • IgA2- polimérica, en secreciones externas • Cadena-J- requerida para formar la IgA polimérica • Pérdida de 13 aa en región bisagra disminuye susceptibilidad al clivaje protelítico de IgA2

27. La IgA dimérica consisten en 2 monómeros de IgA unidos por una cadena J. Los linfocitos B pueden secretar una forma u otra de IgA

29. Comparación entre IgG e IgA

30. Evidencia de rol protector de IgA • Influenza- transferencia pasiva de IgA monoclonal protege, no así IgG • Vibrio cholerae– Transferencia pasiva de IgA suficiente para protección • Salmonella typhimurium- IgA protectiva contra desafío oral pero no sistémico.

31. Fagarasan and Honjo (2002). Nature Rev. Immunol. 3:63-72

32. Inducción de respuestas mucosas.

33. Transporte de IgA • Receptor de Ig polimérica (pIgR) responsable del transporte de la pIgA a las secreciones mucosas. • Células epiteliales en glándulas y criptas basolaterales del tracto GI y respiratorio producen pIgR

34. Transporte de IgA • PIgA/pIgM se une al pIgR por puentes disulfuro- en la membrana basolateral. • Endocitosis and transcitosis • Clivaje. Componente secretorio (SC) • SC estabiliza a la pIgA y la transforma en resistente a la proteólisis.

35. Transporte Activo de IgA

37. Common Mucosal Immune System