Implicatiile diagnosticului si tratamentului in β Talasemia majora

1. Implicatiile diagnosticului si tratamentului in β Talasemia majora Dr. Adriana DIACONUProf.Dr. Constantin ARIONDr. Georgiana NICOLAEInstitutul Clinic FundeniClinicaPediatrie

2. Definitie: grup heterogen de afectiuni ereditare productia ↓ de Hb deficit de sinteza de lanturi globinice defecte genice

3. Hbumana • HbAestealcatuita din cate 2 lanturiglobiniceαsiβ,reprezentandmajoritateaHbadulte (>96,5%) • Talasemia se clasifica in functie de tipulsinumarulgenelorafectate (severitateaclinica) • Celemaiimportantetipurisunt : α- siβ-talasemia Lanturi globinice ζ2γ2 α2ε2 ζ2ε2 α2γ2 α2β2 α2δ2 Tipul de HB Hb Gower 1 Hb Portland Hb Gower 2 HbF HbA HbA2 Embrion Fetus Adult 1Weatherall DJ & Clegg JP.Bull World Health Organ 2001;79:704–712

4. Fiziopatologia talasemiei În funcţie de numărul genelor afectate, există următoarele posibilităţi de α talasemie: • Purtător silenţios de α talasemie: 1 genă α defectă • α talasemie minoră: 2 gene α defecte • Boala Hb H: 3 gene α defecte • Hidropsul fetal cu Hb Bart: toate cele 4 gene α sunt defecte, ceea ce determină moartea în uter a produsului de concepţie. Genele globinice Chromozomul 16 ( gene β ) ( gene α ) Chromozomul 11 ζ ψζ ψα2 ψα1 α2 α1 θ1 Gγ ε Aγ Ψβ δ β 1Weatherall DJ & Clegg JP.Bull World Health Organ 2001;79:704–712

5. Fiziopatologia talasemiei În funcţie de numărul genelor β afectate, apar următoarele tipuri de β talasemie: • Purtător silenţios, β talasemie minoră (heterozigot): 1 genă β globinică defectă • β talasemie majoră (homozigot sau bolnav de β talasemie): ambele gene β sunt defecte, cu sinteză mult redusă a lanţurilor β globinice • β talasemie intermedia: defect mai blând al ambelor gene β faţă de forma majoră, este mai puţin sau mai mult severă, diagnosticul fiind confirmat prin biologie moleculară. Genele globinice Chromozomul 16 ( gene β ) ( gene α ) Chromozomul 11 ζ ψζ ψα2 ψα1 α2 α1 θ1 Gγ ε Aγ Ψβ δ β 1Weatherall DJ & Clegg JP.Bull World Health Organ 2001;79:704–712

6. Exces lanturi libere α Produsi de degradare Degradare Hemoliza Eritropoeza ineficienta Legare mb deIgG si C3 Inlaturarea hematiilor distruse Splenomegalie ↑ sinteza eritropoetinei Anemia ↓ oxigenarii tisulare Deformari scheletale osteopenie Expansiune eritroida medulara Supraincarcare Fe ↑ absorbtiei tisulare a Fe Fiziopatologiaβ-talasemieimajore Olivieri N. N Engl J Med 1999;341:99–109

7. Clasificarea β-talasemiei • Afectare homozigota • Dezechilibru sever al balantei lanturilor globinice α/β • Debut timpuriu cu anemie severa • Tratament transfuzional cronic toata viata • Netratata, evolutia este fatala in prima decada a vietii β-talasemia majora Severitatea bolii • Diverse defecte genice • Dezechilibru moderat al balantei lanturilor globinice α/β • Debut tardiv cu anemie moderata • Tratament transuzional inconstant β-talasemia intermedia • Afectare heterozigota • Clinic asimptomatic, cu anemie usoara • Necesita sfat genetic β-talasemia minora

8. Principiiterapeutice TERAPIA SUPORTIVA • Transfuzia • CEDL • Testata viral • Terapia chelatoare de Fe • Deferoxamina • Deferiprona • Deferasirox • Endocrinologica • Tratament hormonal substitutiv • Tratamentul osteoporozei • TRATAMENT CURATIV • Transplantul de celule stem hematopoetice • Maduva osoasa • Cordon ombilical • TERAPII DE VIITOR • Terapiagenica

9. Tratamentul substitutiv: • ↑ calitatii controlului sangelui (↓ riscului de transmitere a infectiilor virale) • Imbunatatirea echipamentelor • Produse speciale: CEDL izogr izoRh fenotipate (sistem C,E,D,Kell) • Minimalizarea RA (febrile, hemolitice, imune) • Hb pretransfuzional: 9-10 g/Dl • Hb posttransfuzional: max 14 g/dL

10. HEMOCROMATOZA = supra-incarcarea cu Fe a organismului datorata: - tratamentului transfuzional cronic - ↑ absorbtiei intestinale a Fe • Evaluata prin: - nivelul feritinei serice - concentratia Fe hepatic: Fe (mg) / tesut hepatic (g) - concentratia Fe cardiac: RMN – T2

11. T2* cardiac si riscul de insuficienta cardiaca 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 < 6 ms 6–8 ms Proportia pacientilor care dezvolta insuficienta cardiaca 8–10 ms > 10 ms Timp de urmarire (zile) Kirk P, et al. J Cardiovasc Magn Reson. 2009;11( Suppl 1):o2.

12. Evaluarea hemocromatozei ↑ riscului de complicatii / afectare cardiaca

13. Complicatiilehemocromatozei Expansiuneosoasa Hipopitiuitarism Hiperpigmentare cutanata Hipotiroidism / Hipoparatiroidism HTP Cardiomiopatie Osteoporoza Hemosideroza / ciroza hepatica Eritropoeza extramedulara Splenomegalie Diabet zaharat Hipotrofie staturala Pubertate intarziata Insuficienta ovariana / testiculara Rund D & Rachmilewitz E. N Engl J Med 2005;353:1135–1146

14. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 82 71.3 Afectare cardiaca 9 7.8 Sepsis 7 6.1 SIDA 5 4.3 Afectare hepatica Nr.total pacienti (n=1073) 4 3.5 Tromboembolism Pacienti nascuti dupa 1970 (n=720) 4 3.5 TMO 1 0.9 Tulburari metabolice 1 0.9 Limfom 2 1.7 Accidente Mortalitatea in β-talasemia majora % Cauza n % 60.2 IC 50.8 6.8 Aritmii 6.6 IM 1.8 6.8 Infectii 14.8 4.1 Ciroza 4.1 Tromboza 3.3 3.6 Malignitate 3.3 3.2 Diabet 3.3 2.7 Necunoscut 8.2 6.7 Altele 115 Total 100 9.7 Borgna-Pignatti C et al. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:40–47 Ladis V et al. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:445–450

15. Ghidul TIF (Thalassaemia International Federation) recomanda initierea terapiei chelatoare de Fe cand: - pacientul a primit > 10-20 transfuzii - nivelul feritinei serice > 1000 ng/mL - varsta > 2 ani

16. Tratamentul chelator Deferasirox Summary of Product Characteristics.Deferiprone Summary of Product Characteristics. Deferoxamine Summary of Product Characteristics. Please refer to prescribing information in your country of practice.

17. Efectul deferasirox de indepartare a fierului cardiac • Demonstrat in vitro • Urmarit si demonstrat de o serie de studii clinice derulate in timp: • 107 si 108 • 2409 – EPIC- cunoscut ca si cel mai amplu studiu cu un chelator oral • 2402 –ESCALATOR- • 2203

18. Studiile 107 and 108 Îmbunătăţire semnificativă a timpului de contracţie cardiac determinat prin RMN cardiac T2* după un an de tratament cu deferasirox10–30 mg/kg/zi 50 16 talasemie 6 alte anemii 40 30 Mediana = 25,7 T2* cardiac (ms) 20 Mediana = 19,5 10 0 Ultima vizita La intrarea in studiu Media geometrică a crescut de la 18,0 ms înaintea tratamentului la 23,1 ms la finalul studiului (P = 0,013) Porter J et al. Presented at ASH 2005[Blood 2005;106(11):abst 3600]

19. EPIC/2409 Prevenireasupraincarcariicardiace cu fier in β-talasemiamajora FEVS T2* Cardiac Crestere semnificativa a FEVS Media geometrica T2* (ms) LVEF medie (%) Modificarea medie = 1,8%, P=0,0003 Timp (luni) Timp (luni) • Nici un pacient nu a dezvoltat T2* cardiac < 20 ms la 12 luni • Mediana valorilor feritinemiei si LIC au fost semnificativ reduse la 12 luni T2* si FEVS la 12 luni la pacientii cu β-talasemie si fara supraincarcare cardiaca la debutul studiului Toti pacientii au avut T2* > 20 ms la inceputul studiului 75 (96,2%) pacienti au finalizat studiul – nici un pacient decedat. Doza medie actuala: 27,6 ± 6,0 mg/kg/zi Pennell DJ, et al. ASH 2008:[poster 956].

20. Studiul US04 18 18 T2* Cardiac 16 LIC 14 15 12 10 *** * 12 8 * 6 ** 9 4 2 6 0 T2* cardiac si LIC la 18 luni de tratament cu deferasirox 30–40 mg/kg/zi LIC (mg Fe/g masa uscata) T2* Cardiac (ms) Initial 12 18 Luni *P<0,05 **P<0,01 ***P=0,001; LIC- concentratia fierului hepatic Wood J et al. Presented at ASH 2008 [Blood 2008;112(11):abst 3882]

21. Studiul 107 Reducerea fierului din tesutul hepatic demonstreaza eficacitatea deferasirox la 1 an Initial Finalul studiului: sapt 52 Deferasirox 30 mg/kg/zi Pacient cu istoric de hepatita C LIC: 16,2 mg Fe/g masa uscata LIC: 3,3 mg Fe/g masa uscata Deferasirox 56 mg/kg, 5 zile/saptamana Grosisment x10 Coloratie albastru de Prusia LIC: 18,4 mg Fe/g masa uscata LIC: 5,2 mg Fe/g masa uscata Cappellini MD et al. Presented at ASH 2004 [Blood 2004;104(11):abst 3619]

22. 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0 Ziua 1 LPI (μmol/l) Medie = 0,98 Medie = 0,12; P=0,0006 Pre administrare 2-ore post administrare Studiul 2402 Deferasirox reduce semnificativ fierul liber plasmatic dupa prima administrare Toti pacientii testati (n=14) au prezentat reducerea rapida a LPI cu deferasirox (20 mg/kg/zi) Daar S et al. Eur J Haematol 2008; Dec 20 [Epub ahead of print]

23. Exjade a demonstrat eficacitate in indepartarea fierului din organele tinta: inima si ficatul • Exjade este un chelator de fier eficace si bine tolerat • EPIC –Substudiul cardiac a aratat ca: • Exjade elimina fierul in exces de la nivel cardiac la pacientii cu incarcare usoara, medie si severa si cu functie normala a ventriculului stang • Exjade previne acumularea fierului cardiac si imbunatateste fractia de ejectie a ventriculului stang la pacientii cu valori normale ale fierului cardiac

24. Deferasirox versus Deferoxamina Deferoxamina Deferasirox • Agresiune fizica dureroasa • Restrictionarea activitatilor fizice: - administrare s.c. - timp ↑ de administrare (10 – 12 ore) • A înlăturatchinulînţepăturilorzilnice date de administrareaDeferoxaminei • Absenţalimităriiactivităţilorzilnice • Creştereacomplianţei la tratamentulchelator de fier, ceeace a condus la o chelareeficientă cu scădereacomplicaţiilorhemocromatozei • Oferă o nouăperspectivăpsihoemoţionalăpozitivăprivindsperanţa de viaţă.

25. Supravietuirea estimata la 40 ani Hemocromatoza usoara: 85.6% Hemocromatoza moderata: 68.2% Hemocromatoza severa: 28.9% 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 10 20 30 40 50 Corelatiesupravietuire / hemocromatoza Hemocromatoza usoara (<2000 ng/mL) P<0.001 Supravietuire Hemocromatoza moderata (2000–4000 ng/mL) Hemocromatoza severa (>4000 ng/mL) Varsta (ani) Ladis V et al. Ann N Y Acad Sci 2005:1054:445–450

26. 100 75 50 25 0 10 15 20 25 Corelatiesupravietuire / chelareeficienta Supravietuire (%) Chelare (+) Chelare (-) Varsta (ani) Brittenham GM et al. N Engl J Med 1994;331:567–573

27. 100 90 80 70 60 Infuzii/an 50 300–365 40 225–300 150–225 30 75–150 0–75 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Complianta la tratamentulchelatorimbunatatestesupravietuirea la pacientii cu β-thalassemia majorapolitransfuzati Supravietuirea Ani Gabutti V & Piga A. Acta Haematol 1996;95:26–36

28. Terapia chelatoare de fier la copiii cu β-Talasemie majora Experienta Clinicii de Pediatrie - Institutul Clinic Fundeni Centru Pilot pentru Copiii si Adolescentii cu β-Talasemie majora

29. Nr. copiilor si adolescentilor in evidenta 18/02/2011(β Talasemie majora): 30

33. PREZENTARE CAZ

34. Complicatii secundare HEMOCROMATOZEI • Cardiace: 0 ( toti pacientii cu FE > 65%) • Hepatice(fibroza): 3/30 • N.B.: 1 pacient cu VHC • Dezvoltare intarziata: 6/30 • Altele (endocrine, metabolice etc): • Diabet zaharat: 0 • Pubertate intarziata la fete/amenoree: 5 Hipogonadism la baieti: 4

35. Concluzii • Crestereacompliantei la tratamentulchelator de fier, cu reducereasemnificativa a complicatiilor • Prezentaachizitiiimportante: • Folosireaconcentrateloreritrocitaredeleucocitatefenotipatesi “sigure” d.p.d.v. viral. • Introducereaterapieichelatoare de fierorale (Deferasirox). • Registrul National al Pacientilor cu βTalasemiemajora. • Viitor: implementareaunornoitehnicimodernepentrumonitorizareahemocromatozei (PBH, RMN-T2). • Campaniisustinutepentrudonarea de sange: • Terapiatransfuzionalacronicaesteincainadecvata (perioadadintreadministrari, cantitatea de sangenecesarafiecaruipacient in functie de G, valori ale Hb pre- si post-transfuzional).

36. PROIECTE • Program National pentrudiagnosticulprecoce al talasemieiminore, cu necesitateaintroduceriiobligatorii a electroforezeihemoglobinei. • Cursuri de perfectionarepentrumedici de familie (adultisicopii), ginecologi. • Protocol National pentrumanagementultalasemieimajore.