Prof. Dr. med. Holger Schulz Institut für Epidemiologie I Helmholtz Zentrum München

1. Entstehung und Verbreitung chronisch-obstruktiver Lungenerkrankungen5. Patientenforum LungeDienstag, 10. Dezember 2013 Prof. Dr. med. Holger Schulz Institut für Epidemiologie I Helmholtz Zentrum München

2. Bedeutung der COPD - Häufigkeit (Prävalenz), Sterblichkeit • Definition der COPD – “Was ist COPD?” • Strukturelle & funktionelleVeränderungen • Schlüsselfaktoren der COPD • Diagnose & Schweregrad der COPD • Entstehung der COPD: Entzündung & oxidativer Stress • Biomarker der COPD • Begleiterkrankungen der COPD • “Teufelskreis” der COPD Vortragsübersicht

3. 75 500 Herzerkrankungen Unfälle 400 COPD 50 300 Todesfalle pro 100.000 Einwohner Krebserkrankungen 200 25 Schlaganfall Haupttodesursachen - USA 1970 bis 2002 100 Diabetes mellitus 0 0 1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 1998 2002 1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 1998 2002 Jahr Jahr WHO, COPD Key Facts, Jemal et al. 2005

4. Die 10 führenden Todesursachen weltweit, 2011 Ischämische Herzerkrankungen Schlaganfall Lungenentzündung COPD infektiöse Durchfallerkrankungen HIV/AIDS Sterblichkeit und COPD Lungenkarzinom Diabetes mellitus Verkehrsunfall Frühgeburt World Health Organization, June 2013, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/

5. Männer Frauen Cape Town Reykjavik Manila Cape Town Adana Bergen Guangzhou Hannover Krakow Lexington Hannover Vancouver Lexington Sydney Bergen Krakow Reykjavik Salzburg Prävalenz der COPD – BOLD Studie Salzburg Manila Vancouver Adana Moderate (Stage II) Moderate (Stage II) Sydney Guangzhou Severe and very severe (Stage III+) Severe and very severe(Stage III+) 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 Prävalenz (%) Prävalenz (%) MittelwertMänner: 11,8% Mittelwert Frauen: 8,5% Buist et al. 2007

6. Prävalenz: Schweregrad Prävalenz: Alter & Geschlecht Prävalenz der COPD in Deutschland Geldmacher et al. 2008

7. COPD: ChronicObstructivePulmonaryDisease • ► chronisch obstruktive Lungenerkrankung • Gruppe von Lungenerkrankungen mit gleichartiger Symptomatik • Chronisch obstruktive Bronchitis • Lungenemphysem (Schädigung des gasaustauschenden Bereichs der Lunge) • Fibrotische Veränderungen (Störung normaler Heilungsprozesse) • Mischformen • chronisch entzündliche Erkrankung mit irreversiblen, meist fortschreitenden Gewebsveränderungen • Im Vordergrund steht die Limitierung des Atemflusses • Symptome des Patienten • chronischer Husten (morgens, Wintermonate) • chronischer Auswurf (morgens, Wintermonate) • Atemnot (primär bei Belastung) Was bedeutet der Begriff “COPD”

8. Luftröhre Blutgefäße Bronchien Alveolen Zwerchfell Aufbau unseres Atemtraktes Lunge Atemwege = luftleitende Strukturen: Luftröhre, Bronchien, Bronchiolen Lungengewebe: Alveolen (Gasaustausch) Blutgefäße: Arterien & Venen Atemmuskulatur: z.B. Zwerchfell Atemtrakt Lungengewebe Alveolargänge & Alveolen Gasaustausch Sauerstoffaufnahme & Kohlendioxidabgabe

9. Vermehrte Mukusbildung & entzündliche Veränderung in den Atemwegen COPD Gesund COPD Schleimpfropf Bronchus • Vermehrte Produktion von viskösem Schleim • Eingeschränkte mukoziliäre Clearance • Verlegung des Atemwegslumens durch Schleimpfropf • Umbau & Verdickung der Atemwegswand • Atemwegsverengung (Obstruktion) • Einschränkung des Atemstromes • Husten & Auswurf • Atemnot Chronische Bronchitis Barnes 2000, Hogg 2004

10. Chronische Entzündung und Verlust von Alveolargewebe Gesund COPD Gesund Lungenemphysem Emphysem • Verlust von gasaustauschendem Gewebe & Reduktion der Lungenelastizität • Eingeschränkte Stabilisierung der kleinen Atemwege durch das Alveolargewebe • Chronische Überblähung der Lunge • Atemwegsverengung (Obstruktion) • Einschränkung des Gasaustausches & Atemnot Thomae

11. Umweltfaktoren - Luftverschmutzung • Inhalativer Tabakkonsum (aktiv & passiv) • Schadstoffbelastung im Innenraum durch Verbrennung traditioneller Biomasse zum Kochen & Heizen • Schadstoffbelastung in der Umgebungsluft (Feinstaub) • Arbeitsplatzbelastung durch Staub und chemische Noxen Individuelle Faktoren • Genetische Prädisposition • Geschlecht • Häufige Atemwegsinfekte in der Kindheit • Atemwegshyperreagibilität / Asthma bronchiale • Eingeschränkte Lungenentwicklung • Lungenfunktion im unteren Normbereich • Sozio-ökonomischer Status Schlüsselfaktoren der COPD

12. Symptome • chronischer Husten • chronischer Auswurf • (Atemnot - primär bei Belastung) Exposition/Prädisposition • Zigarettenrauch • Arbeitsplatz • Familienanamnese COPD ? Lungenfunktion & -struktur Lungenvolumina, Atemwegswiderstand, Gasaustauschkapazität • Spirometrie ►Nachweis einer nicht vollständig reversiblen Atemwegsobstruktion • Ganzkörperplethysmographie • CO-Diffusionskapazität • Blutgasanalyse • Belastungstest (Spiroergometrie) Röntgenuntersuchung des Thorax Diagnose der COPD

13. Spirometrie • FEV1: Einsekundenkapazität • FVC: forcierte Vitalkapazität • Tiffeneau-Index: FEV1/FVC Spirometrie Atemwegsobstruktion ► FEV1 ↓ Überblähung ► FVC ↓ Tiffeneau-Index ► FEV1/FVC ↓

14. 100 75 Gesunde Nichtraucher Raucher COPD Lungenfunktion (%) Symptome 50 Exraucher (milde COPD) Behinderung - Invalidität Altersabhängige Entwicklung der Lungenfunktion 25 Exraucher (schwere COPD) 0 25 50 75 Age (years) Fletcher & Peto 1977, Weiss 2010

15. Multidimensionale Schweregradeinteilung („neue“ GOLD-Klassifikation) • Atemwegsobstruktion ► Spirometrie (nach Bronchodilatation) • Symptome & Befinden ► COPD Assessment Test (CAT Fragebogen) • Anzahl der Exazerbationen Husten & Auswurf Engegefühl Leistungsfähigkeit Befinden & Schlaf Schweregrad der COPD - GOLD Klassifikation GOLD 2013, Mackay et al 2012, Deutsche Atemwegsliga http://www.atemwegsliga.de/copd-assessment-test.html, Vogelmeier et al. 2007

16. Schweregrad der COPD - GOLD Klassifikation GOLD 2013

17. BODE-Index: Multidimensionale Schweregradeinteilung • Atemwegsobstruktion ► Spirometrie • Körperliche Leistungsfähigkeit ► 6-Min-Gehtest (zurückgelegte Strecke, 6MWD) • Grad der Atemnot ► Medical Research Council Score (MRC Dyspnoe) • Body-Mass-Index Schweregrad der COPD - BODE-Index MRC Dyspnoe: Modifizierter Medical Research Council Score 0: keine Atemnot 1: Atemnot bei leichter Belastung 2: Atemnot bei schBOLD Studywerer Belastung 3: zu kurzatmig, das Haus zu verlassen 4: kurzatmig beim An- und Ausziehen Vogelmeier et al. 2007, Cazolla et al. 2010

18. Rauchexposition Bakterielle Besiedlung Mukoziliäre Clearance ↓ Atemwegsepithel Entzündliche Reaktion Phagocytose ↓ Zellaktivierung & Rekrutierung Oxidativer Stress Monocyt Neutrophiler Granulozyt Dendritische Zellen & Makrophagen Entzündliche Reaktion in der Lunge Proteasen Fibroblast Lymphozyt Chronische Bronchitis Fibrose Emphysem Barnes 2004, 2013

19. Oxidativer Stress ↑NF-kB ↓TGF-ß ↑p38MAPK ↓Anti-proteasen Auto-antikörper ↓Telomere DNA Schädigung ↓HDAC2 ↓Sirtuin1 Entzündung Cortisonresistenz Mechanismen der COPD Vorgezogene Alterung Emphysem Bronchitis Fibrose Lungencarcinom Barnes 2013

20. Sputum ↑ Neutrophile ↑ Lymphocyten (CD8+) ↑ Eosinophile ↑ Biomarker: MPO, HNL, NE, ECP, IL-8, LTB4, GRO-α, MCP1, GM-CSF, TNF-α ↑ Stickoxide ↑ Proteasen, ↓ Antiproteasen Blut ↑ Neutrophile ↑ Monocyten ↑ Entzündungsmarker: CRP, IL-6, IL-8 ↑ AntioxidativeKapazität↑ Fibrinogen Urin ↑ Oxidativer Stress: 8-OHDG ↑ Elastin Abbau: Desmosine Ausatemluft ↑ CO ↑ NO ↑ Pentan ↑ Äthan ↑ H2O2 ↑ 8-isoprostan ↑ LTB4, PGE-2 ↑ Nitro-Thiole BronchialeBiopsie - Lavage ↑ Neutrophile, Lymphocyten (CD8+) ↑ Eosinophile ↑ Biomarker: IL-8, IL-9, MPO, ECP, IFN-γ, CCR4, inducible protein-10, CXCR3 ↑ ausEpithelzellen GRO-α, IL-6, IL-8 IL-1b, sICAM-1 ↑ ausalveolärenMakrophagen IL-8 Biomarker & COPD Tzortzaki et al. 2006, Cazzola et al. 2008, 2010

21. hsCRP (hoch-sensitives c-reaktives Protein) Interleukin-6 (Zytokin) Neutrophiler Granulozyt 100% 100% 100% p<0.001 p<0.001 p<0.001 95% 95% 95% 90% 90% 90% Überlebensrate (%) IL-6 <4.5 pg/mL(n=1462) hsCRP <8.7 pg/mL(n=1572) IL-6 >4.5 pg/mL(n=504) hsCRP >8.7 mg/dL(n=404) 85% 85% 85% Neutrophile <5.8x10^9/L(n=1386) 80% 80% 80% Neutrophile >5.8x10^9/L(n=593) Prognostische Bedeutung von Biomarkern 75% 75% 75% 0 6 12 18 24 30 36 0 6 12 18 24 30 36 0 6 12 18 24 30 36 Zeit (Monate) Zeit (Monate) Zeit (Monate) ECLIPSE Studie – Verstorbene: ↑ Alter ↑ Atemwegsobstruktion ↑ Atemnot ↑ Emphysem ↑ Belgeiterkrankungen ↑ Krankenhausaufenthalte Celli et al. 2012

22. Blue bloater Pink puffer Entzündung ► Mediatoren “Überlaufen” in den Blutkreislauf Systemische Entzündung ↑Entzündungsmarker Muskelschwäche Gewichtverlust Auszehrung Begleiterkrankungen der COPD Skelettsystem Osteoporose Osteopenie Metabolische Erkrankungen Diabetes Metabolisches Syndrom Gastrointestinale Erkrankungen Renale Erkrankungen Kardiovaskuläre Erkrankungen Bluthochdruck Ischämische Herzerkrankung Herzinsuffizienz Barnes 2013, Netter 2008 Psychische Erkrankungen Angstzustände Depressionen

23. Zigarettenrauch COPD Mukushypersekretion Therapie Entzündung ↓ Mukusclearance Atemnot, ↓Gasaustausch Exazerbation Atemwegsobstruktion Depression Schlafstörung Lebensqualität, Belastbarkeit und Psyche Schonung & Immobilität ↓ Herz & Kreislauf Muskelabbau ↓ Körperliche Leistungsfähigkeit soziale Isolation ↓ Lebensqualität Dekompensation Vogelmeier et al. 2007, GOLD 2005

24. Reservebilder

25. JährlicheGesamtkosten der COPD pro Patient (US$) Gesamtkosten 6000 MedizinischeVersorgung 5000 IndirekteKosten (Arbeitsausfall) 4000 Jährliche Kosten (€) 3000 2000 1000 0 Frankreich Italien U.S.A. Spanien U.K. Kanada Niederlande Sozioökonomische Bedeutung der COPD Deutschland: medizinische Versorgung der COPD: 1800,- € bis 3000,- € pro Patient/Jahr Arbeitsunfähigkeit: 25 Millonen Tage/Jahr Gesamtkosten: ca. 6 Mrd. €/Jahr Vogelmeier et al. 2007, Menn et al. 2012, COPD forum

26. Differentialdiagnose Asthma - COPD Vogelmaier et al. 2007