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Biologie und Molekulargenetik der T-Zell Lymphome

Biologie und Molekulargenetik der T-Zell Lymphome. Dr. Birgit Burkhardt Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie NHL-BFM-Studienzentrale Universitätskinderklinik Gießen. Lymphatische Neoplasien im Kindesalter N = 3163. Vorläufer-B-Zellen. Reife (periphere) B-Zellen. 15 %. ALL. 67 %.

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Biologie und Molekulargenetik der T-Zell Lymphome

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Presentation Transcript

  1. Biologie und Molekulargenetik der T-Zell Lymphome Dr. Birgit Burkhardt Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie NHL-BFM-Studienzentrale Universitätskinderklinik Gießen

  2. Lymphatische Neoplasien im Kindesalter N = 3163 Vorläufer-B-Zellen Reife (periphere) B-Zellen 15 % ALL 67 % lymphoblastische Lymphome 1 % Vorläufer-T-Zellen Reife (periphere) T-Zellen ALL 10 % 1 % lymphoblastische Lymphome 4 %

  3. Topographie der Lymphozytendifferenzierung Antigen-unabhängig Antigen-abhängig Funktions- Zellen Vorläufer-Zellen reife Zellen periphere lymphat. Organe Knochenmark Antigen- kontakt B-Zell-Reihe µ CD34 CD19 Thymus T-Zell Rezeptor CD4 T-Zell-Reihe CD3 CD8 CD25

  4. Lokalisation der T-Zell Reifung

  5. Biologie und Molekulargenetik der T-Zell Lymphome • maligne Transformation der T-Zellen mit gestörter Balance von Proliferation, Zelldifferenzierung und Apoptose • T-Zell Lymphome korrespondieren mit den Reifestufen der T-Zell-Entwicklung

  6. V(D)J-Rekombination Germline locus (‘Sterile‘ transcripts) D D L1 V1 L2 V2 L3 V3 J1 J2 J3 J4 J5 Vn Ln C RAG1, RAG2 ‘Intermediate‘ J2 L1 V1 L2 V2 J3 J4 J5 C L3 V3 J1 Rearranged locus L1 V1 L2 V2 J2 J3 J4 J5 C

  7. Molekular- und Zytogenetik bei T-Zell NHL • Translokationen mit Beteiligung der TCR Gene • chromosomale Aberrationen ohne Beteiligung der TCR Gene • Alterationen der Genexpressionsregulation

  8. Translokationspartner der TCR Gene

  9. Translokationen mit Beteiligung der TCR Gene • TCR-Gene häufig bei chromosomalen Aberrationen beteiligt erhöhtes Risiko dieser Loci für aberrante Ligation • gezielte und hohe Expression der TCR-Gene in Lymphozyten • Aktivität der V(D)J Rekombinasen • Hinweise auf Beteiligung der V(D)J Rekombinasen • spezifischer Bruchpunkt • eingefügte N-Segmente • P-Nukleotide • Translokationen bringen Protoonkogene unter den Einfluss der starken Promotoren der TCR-Loci

  10. TAL1 (SCL, TCL5) • identifiziert bei Bruchpunktanalysen von t(1;14)(p32;q11) • transkriptionelle Aktivierung von TAL1 durch starken Enhancer des TCRδ Locus • basische Helix-Loop-Helix-Domäne (bHLH) • funktionelle Interaktion von TAL1 und E2A (E12 und E47)

  11. Interaktion von E2A und TAL1 Bain et al.; Mol. Cell. Biol.; 1997

  12. Inhibition der prä-Tα Kette des prä-TCR Inhibition der prä-T Ketten-Expression (Herblot et al.; Nat. Immunol; 2000)

  13. Inhibition des p16 Promotors durch TAL1 Suppression der transkriptionellen Aktivität des p16 Promotors bei TAL1 Überexpression (Hansson et al.; BBRC; 2003) TAL1 p16 D K4 P P Rb E2F + S-phase genes S G0/G1

  14. Überexpression von TAL1 TAL1-LMO1++ TAL1-LMO1 transgenic mice wilde-type Herblot et al.; Nat. Immunol; 2000

  15. mögliche Mechanismen der onkogenen Effekte von TAL1 • onkogene Potentiale von TAL1 durch Interaktion mit E2A • Inhibition der T-Zell-Differenzierung pT und VDJ-Rekombinase RAG2 • Responseverlust für proliferationsinhibierende Signale p16/cyclinD/pRB Pathway • Assoziation mit mSin3A und HDAC1 (O‘Neil et al.; Cancer Cell; 2004)

  16. Molekular- und Zytogenetik bei T-Zell NHL • Translokationen mit Beteiligung der TCR Gene • chromosomale Aberrationen ohne Beteiligung der TCR Gene

  17. V(D)J-Rekombination Recombinase-recognition-sequence

  18. TAL1 SIL/TAL1 rearrangement SIL-TAL1-Rearrangement: del(1)(p32) V(D)J Rekombinasen-vermitteltes SIL/TAL1 Rearrangement bringt das Protoonkogene TAL1 unter den Einfluss des starken SIL-Promotors und führt zur aberranten Expression von TAL1

  19. Molekular- und Zytogenetik bei T-Zell NHL • Translokationen mit Beteiligung der TCR Gene • chromosomale Aberrationen ohne Beteiligung der TCR Gene • Alterationen der Genexpressionsregulation

  20. Expression onkogener Transkriptionsfaktoren Ferrando A, Look T; Semin Hematol.; 2003

  21. 5 onkogene Pathways Ferrando A, Look T; Semin Hematol.; 2003

  22. Einfluss der Expression onkogener Transkriptionsfaktoren auf das Survial Ferrando et al.; Cancer Cell; 2002

  23. Analyse der Allel-Expression bei T-ALL Ferrando et al.; Blood; 2004

  24. Zusammenhang zwischen Expression onkogener Transkriptionsfaktoren und T-Zell Reifestadium Ferrando A, Look T; Semin Hematol.; 2003

  25. Molekular- und Zytogenetik bei T-Zell NHL • T-Zell Neoplasien insgesamt seltener als B-Zell NHL • Korrespondenz zwischen einzelnen Reifestufen der T-Zellen und Immunphänotyp der T-Zell-Neoplasien • maligne Transformation der T-Zellen durch Aktivierung von Protoonkogenen • Juxtaposition von Promotoren von TCR Gene • andere VDJ Rekombinase-vermittelte chromosomale Aberrationen • Alterationen der übergeordneten Genexpressionsregulation • gestörte Balance von Proliferation, Differenzierung und Apoptose

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