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Una misma vía aérea, una misma enfermedad, una misma estrategia

PAPEL DE LOS ANTILEUCOTRIENOS EN EL ASMA EFICACIA DE MONTELUKAST EN PACIENTES ASMÁTICOS CON RINITIS ALÉRGICA. Una misma vía aérea, una misma enfermedad, una misma estrategia. Antonia Fuster Gomila Neumología Hospital Son Llàtzer.

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  1. PAPEL DE LOS ANTILEUCOTRIENOS EN EL ASMAEFICACIA DE MONTELUKAST EN PACIENTES ASMÁTICOS CON RINITIS ALÉRGICA Una misma vía aérea, una misma enfermedad, una misma estrategia Antonia Fuster Gomila Neumología Hospital Son Llàtzer

  2. VÍNCULOS EPIDEMIOLÓGICOS, ANATOMOPATOLÓGICOS Y CLÍNICOSENTRE • RINITIS ALÉRGICA Y ASMA • CISTEINIL LEUCOTRIENOS: Mediadores importantes • en el asma y rinitis alérgica • EFICACIA DEL MOTELUKAST EN PACIENTES • ASMÁTICOS CON RINITIS ALÉRGICA ESTACIONAL • 4. TRATAMIENTO ASMA. GINA 2006

  3. VÍNCULOS EPIDEMIOLÓGICOS ENTRE LA RINITIS ALÉRGICA Y EL ASMA: patrones de prevalencia similares Rinitis alérgica Asma RU Australia Canadá Brasil EE.UU. Sudáfrica Alemania Francia Argentina Argelia China Rusia RU Australia Canadá Brasil EE.UU. Sudáfrica Alemania Francia Argentina Argelia China Rusia 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 5 10 15 20 25 30 35 40 % de prevalencia % de prevalencia Prevalencia mundial de enfermedades atópicas en 463.801 niños de 13-14 años International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Lancet 1998;351:1225–1232.

  4. Vínculos epidemiológicos entre la rinitis alérgica y el asma MUCHOS PACIENTES CON ASMA PADECEN RINITIS ALÉRGICA 60- 80%de los pacientes asmáticos tienen rinitis alérgica Total de pacientes asmáticos Bousquet J et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108(suppl 5):S147–S334

  5. Vínculos epidemiológicos entre la rinitis alérgica y el asmaLA RINITIS ALÉRGICA ES UN FACTOR DE RIESGO DEL ASMA La rinitis alérgica triplicó el riesgo de desarrollar asma 12 10 8 6 4 2 0 p<0,002 10,5 % de pacientes que desarrollaron asma 3,6 Sin rinitis alérgica en el momento basal(n=528) Con rinitis alérgica en el momento basal(n=162) Estudio de seguimiento (universitarios sin/con rinitis) la p de contraer asma en el grupo con RA fue el triple Settipane RJ et al. Allergy Proc 1994;15:21–25

  6. LA RINITIS ALÉRGICA Y EL ASMA TIENEN DESENCADENTES COMUNES • Alergenos externos • Pólenes • Hongos • Alergenos domésticos • Ácaros del polvo • Epitelios de animales • Insectos (p. ej., alergeno de cucaracha) • AINEs (p. ej., ácido acetilsalicílico)

  7. IgE unida a la membrana Mastocito Alergeno LA RINITIS ALÉRGICA Y EL ASMA COMPARTEN CÉLULAS Y MEDIADORES INFLAMATORIOS COMUNES “HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA” Mediadores preformados Cisteinil leucotrienos Prostaglandinas Histamina, tripsina Factor activador de plaquetas Respuesta precoz Eosinófilos Linfocitos T Respuesta tardía Mediadores inflamatorios de novo Citocinas Casale TB et al. Clin Rev Allergy Immunol 2001;21(1):27–49; Kay AB N Engl J Med 2001;344:30–37

  8. Vínculos anatomopatológicosLA RINITS ALÉRGICA Y EL ASMA COMPARTEN EL PROCESO INFLAMATORIO Y SE PRODUCEN EN LA MISMA MUCOSA Asma Rinitis alérgica Mucosa bronquial Mucosa nasal Infiltración por eosinófilos Bousquet J et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108(suppl 5):S148–S149.

  9. 100 FEV1(% de variación) 50 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 24 Tiempo (horas) Vínculos clínicosLOS SÍNTOMAS SE CORRELACIONAN CON LAS RESPUESTAS PRECOZ Y TARDÍA EN LA RINITIS ALÉRGICA Y EL ASMA ESTORNUDOS PRURITO NASAL CONGESTIÓN RINORREA Fase tardía Fase inmediata (precoz) CONGESTION NASAL Vías aéreas superiores (Rinitis alérgica) Provocación con antígeno 1 3–4 8–12 24 Tiempo tras la provocación (horas) DETERIORO FUNCION PULMONAR SIBILANCIAS TOS, DISNEA Vías aéreas inferiores (Asma) Varner AE, Lemanske RF Jr. In: Asthma and Rhinitis. 2nd ed. Oxford: Blackwell Science, 2000:1172–1185

  10. Vínculos clínicos entre la rinitis alérgica y el asmaLOS PACIENTES CON RINITIS ALÉRGICA EXPERIMENTAN UN AUMENTO DE LA HIPERREACTIVIDAD BRONQUIAL Prevalencia de la hiperreactividad bronquial (Definida por dosis de metacolina que produce una reducción del 20% del FEV1) 60 50 40 30 20 10 0 (n=27) p<0,02 % pacientes 48% 11% En la estación polínica Fuera de la estación polínica 27 pacientes con rinitis alérgica no asmática. Evaluar la presencia de hiperreactividad Madonini E et al. J Allergy Clin Immunol 1987;79:358–363

  11. Vínculos clínicos entre la rinitis alérgica y el asma LOS PACIENTES CON ASMA PRESENTAN INFLAMACIÓN NASAL Recuento de eosinófilos en la mucosa nasal de asmáticos 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 (n=9) (n=8) (n=10) Eosinófilos/campo de biopsia nasal p<0,001 p<0,001 Control n=10 Con rinitis n=9 Sin rinitis n=8 Asmáticos Recuento de eosinófilos en biopsia nasal de asmáticos (con/sin rinitis): uniforme y significativamente superior Gaga M et al. Clin Exp Allergy 2000;20:663–669

  12. La rinitis alérgica y el asma tienen la misma fisiopatologíaRESUMEN • La rinitis alérgica y el asma comparten características fisiopatológicas: • Vínculos anatomopatológicos y clínicos • Desencadenantes comunes • Cascada inflamatoria similar tras la exposición al alergeno • Infiltración por las mismas células inflamatorias (ej: eosinófilos) • Los cisteinil leucotrienos son mediadores comunes en las vías aéreas superiores e inferiores National Institutes of Health Global Initiative for Asthma

  13. UNA MISMA ENFERMEDAD DE LAS VÍAS AÉREAS UNA MISMA VÍA AÉREA, UNA MISMA ENFERMEDAD VÍAS RESPIRATORIAS UNIDAS ENFERMEDAD DE LAS VÍAS AÉREAS VINCULADA

  14. Cisteinil leucotrienos — Mediadores importantes en el asma y la rinitis alérgica

  15. Adapted from Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 16:304-309, 1995. PAPEL DE LOS LEUCOTRIENOS: IMPORTANTES MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN Aumento secreción mucosa Disminución transporte moco Proteina catiónica (daño epitelial) Epitelio bronquial Aumento de citocinas Reclutamiento eosinófilos Fibras sensoriales Vaso sanguíneo Cisteinil leucotrienos Músculo liso Edema Células inflamatorias (eosinófilos, mastocitos) Contracción y proliferación JAMA 1997; 278(22):1855-1873; Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309.

  16. HAY DOS TIPOS DE MEDIADORES, DOS VIAS DE INFLAMACION: MEDIADORES ESTEROIDE-SENSIBLES Y MEDIADORES ESTEROIDE- INSENSIBLES (CISTEINILEUCOTRIENOS) DOBLE VIA INFLAMACION

  17. Doble vía de inflamaciónMONTELUKASTA COMBINADO CON UN CORTICOIDE AFECTA A LA DOBLE VÍA DE INFLAMACIÓN Mediadores sensibles a los corticoides(p. ej., citocinas) Cisteinil leucotrienos corticoides inhalados Montelukast Inhibe los cisteinil leucotrienos Inhiben los mediadores sensibles a los corticoides (p. ej., las citocinas) Diamant Z, Sampson AP Clin Exp Allergy 1999;29:1449–1453 Barnes PJ Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21–S27

  18. Cisteinil leucotrienos—Mediadores del asmaLOS CORTICOIDES INHALADOS NO AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN DE LEUCOTRIENOS EN EL ESPUTO DE PACIENTES CON ASMA 14 12 10 8 6 4 2 0 13* Concentraciones de cisteinil leucotrienos en el esputo(ng/ml) 11,4** 9,4* 6,4 Controles(n=10) Total de asmáticos (n=26) Pacientes con crisis agudasrecientes (n=14) Pacientes con asma persistente(n=12) Evalúa la producción de cisteinil leucotrienos en esputo en 10 sanos y 26 asmáticos tratados con CI Pavord ID et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905–1909

  19. Eficacia de montelukast en pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional

  20. Efecto del montelukast sobre inflamación eosinófila en el asma: análisis del ensayo COMPACT Price DB., et al. Thorax 2003; 58: 211-216 Eficacia de montelukast en pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional: estudio PRAACTICAL Eur Resp J 2005; Vol. 26 (Suppl. 49): 576s (P3692 Efecto de montelukast en los síntomas de la rinitis en pacientes con asma y rinitis alérgica estacional (RAE): protocolo 29 Philip G et al. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558

  21. Efecto del montelukast sobre inflamación eosinófila en el asma: análisis del ensayo COMPACT Price DB., et al. Thorax 2003; 58: 211-216

  22. OBJETIVO DEL ESTUDIO Y DE SU SUBANÁLISIS: • Determinar si la adición de montelukast 10 mg a budesonida (800 µg/día) es más beneficiosa que doblar la dosis de budesonida (a 1.600 µg/día) en: • Pacientes adultos con asma (TOTALIDAD del estudio) • Subanálisis de pacientes con asma sin rinitis / asma con rinitis alérgica (Análisis de SUBGRUPOS)

  23. DISEÑO DEL ESTUDIO COMPACT: Período IPreinclusión(4 semanas) Simple ciego Período II Tratamiento activo(12 semanas) Doble ciego Montelukast 10 mg una vez al día +Budesonida 400 µg dos veces al día (n=448) Budesonida 400 µgdos veces al día Budesonida 800 µg dos veces al día +Placebo de montelukast por vía oral (n=441) 4 8 12 0 1 16 Semanas

  24. RESULTADOS: VALORACIÓN DEL PEF MATUTINO EN LA TOTALIDAD DE PACIENTES 440 430 420 410 400 390 380 Montelukast 10 mg + budesonida 800 µg (n=448) Budesonida 1.600 µg(n=441) PEF matutino* (l/min) p=0,36 –14 –7 0 7 14 21 28 35 42 56 63 70 77 84 Días después de la aleatorización PEF= flujo espiratorio máximo

  25. RESULTADOS:Montelukast produjo mejorías superiores del PEF matutino en pacientes asmáticos con rinitis alérgica concomitante Montelukast (n=433)* Budesonida (n=425)** Montelukast (n=216)* Budesonida (n=184)** 50 40 30 20 10 0 50 40 30 20 10 0 Variación con respecto al valor basal (l/min, media de MCEEM) p=0,36 p<0,03 0 4 8 12 0 4 8 12 Semanas Totalidad paciente =COMPACT Semanas Subgrupo de pacientes ASMA con rinitis alérgica *Montelukast 10 mg una vez al día + budesonida 400 µg dos veces al día **Budesonida 800 µg dos veces al día (dosis doble de budesonida)

  26. Eficacia de montelukast en pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional ESTUDIO PRAACTICAL Eur Resp J 2005; Vol. 26 (Suppl. 49): 576s (P3692

  27. Resultados del tratamiento con antileucotrienos en pacientes con asma y RA concomitante: Estudio PRAACTICAL (Patient-level Review of Asthma and Allergy Care Therapy Including Current Asthma Treatment and Anti-Leukotrienes) Estudio multicéntrico retrospectivo de cohortes de 2 años de duración (Italia, Polonia y España)N=696

  28. OBJETIVOS Estudio PRAACTICAL en pacientes asmáticos con RA Evaluar los cambios en el control del asmaa corto y largo plazo (como consecuencia de añadir montelukast al tratamiento habitual), en pacientes mal controlados con asma leve o moderada y rinitis alérgica estacional Evaluar el impacto sobre los recursos sanitariosde añadir montelukast en pacientes con asma y RAE mal controlados, tratados con esteroides inhalados (solos o en combinación con beta agonistas de acción prolongada) en Italia, Polonia y España.

  29. DISEÑO Y MÉTODOS • Diseño • Estudio multicéntrico retrospectivo de cohortes a 2 años (antes-después) en Italia, Polonia y España • Población • Adultos, 18–55 años de edad • Asma persistente leve o moderada • mal controlada • Síntomas de RAE Mediciones de resultados • Control del asma a largo plazo • Frecuencia de las crisis de asma • Control del asma a corto plazo • Uso de un beta2 agonista de acción corta • Uso de recursos relacionados con el asma y costes • Hospitalizaciones, visitas a urgencias y visitas imprevistas

  30. ESQUEMA DEL ESTUDIO Periodo posterior de 12 meses Adición de montelukast Periodo previo de 12 meses * La intensidad y el % de pacientes fueron los objetivos. CI= corticoides inhalados; LABA= Beta agonista de acción prolongada

  31. RESULTADOSOBJETIVO PRINCIPAL: CAMBIO CONTROL DEL ASMAEL TRATAMIENTO CON MONTELUKAST REDUJO LA INCIDENCIA DE CRISIS ASMÁTICAS p<0,001 35 31,5% 30 Reducción de 1:3 pacientes a 1:10 pacientes 69% % de pacientes/año con crisis de asma 25 20 15 10,1% 10 horas 0 Antes de montelukast Después de montelukast Crisis de asma: uso de corticoides orales/ visitas a urgencias/ hospitalización

  32. EL TRATAMIENTO CON MONTELUKAST REDUJO LA INCIDENCIA DE CRISIS DE ASMA CON INDEPENCIA DEL TRATAMIENTO BASAL p<0,001 p<0,001 62% 77% CI* CI+LABA* TTO asma antes de añadir montelukast. CI= corticoides inhalados; LABA= Beta agonista de acción prolongada

  33. MONTELUKAST REDUJO EL USO DE BETA AGONISTAS DE ACCIÓN CORTA p<0,001 100 85,3% 78,4% 80 % de pacientes 60 40 20 0 Antes de montelukast Después de montelukast

  34. MONELUKAST REDUJO EL USO DE BETA AGONISTAS DE ACCIÓN CORTA EN PACIENTES CON ENFERMEDAD LEVE Y MODERADA, CON INDEPENDENCIA DEL TTO BASAL p<0,001 § P= 0,003 12% 6% § CI+LABA* CI* Crisis de asma: uso de corticoides orales combinados o visitas a urgencias u hospitalizaciones *Tratamiento del asma antes de añadir montelukast. CI= corticoides inhalados; LABA= Beta agonista de acción prolongada Adaptado de Borderias y cols. Eur Resp J 2005; Vol. 26 (Suppl. 49): 576s (P3692)

  35. EL TRATAMIENTO CON MONTELUKAST REDUJO EL USO DE RECURSOS RELACIONADOS CON EL ASMA p<0,01 60 Antes de montelukast Después de montelukast 54,7% 35% 50 40 35,3% % de pacientes/ año p<0,001 30 p<0,001 18,7% 20 79% 72% 10 5,2% 3,9% 1,4% 0 Visitas a urgencias Hospitalizaciones Visitas no programadas

  36. EL TRATAMIENTO CON MONTELUKAST REDUJO EL USO DE CORTICOIDES ORALES Y ANTIBIÓTICOS p<0,01 p<0,01 36% 66% Antibióticos Corticoides orales

  37. EL TRATAMIENTO CON MONTELUKAST REDUJO EL USO DE ANTIHISTAMÍNICOS Y ESTEROIDES NASALES p<0,01 8% Después de montelukast Antes de montelukast

  38. Estudio PRAACTICAL de pacientes asmáticos con RA • Redujo significativamente: • La incidencia de crisis de asma (p<0,001) • La necesidad de medicamentos de rescate para el asma (p<0,001) y otros medicamentos concomitantes (p<0,01) • El uso de recursos relacionados con el asma, incluido número de visitas no programadas a la consulta ambulatoria, a urgencias y las hospitalizaciones (todos, p<0,001) • Estos resultados se mantuvieron, con independencia de la gravedad previa del asma o de su tratamiento previo El tratamiento con montelukast mejoró el control del asma en pacientes asmáticos con RA concomitante

  39. Rinitis alérgica estacional (RAE) sintomática en pacientes con asma. Protocolo 29 Philip G et al. Curr Med Res Opin2004;20(10):1549–1558.

  40. OBJETIVO Y DISEÑO DEL ESTUDIO: Estudio multicéntrico, prospectivo, a doble ciego. Evaluar la eficacia de montelukast (10 mg/día antes de acostarse) como tratamiento de la rinitis alérgica en pacientes con asma + RAE durante la estación alérgica Período II: tratamiento doble ciego Montelukast*(n=415) Período I: preinclusión simple ciego Placebo(n=416) 3 a 5 días 0 2 semanas

  41. SÍNTOMAS NASALES DIURNOS: Congestión Rinorrea Prurito Estornudos SÍNTOMAS NOCTURNOS: Dificultad para conciliar el sueño Despertares nocturnos Congestión nasal al despertar CRITERIOS DE VALORACIÓN: * Criterios valoración principal: síntomas diarios de rinitis • * Criterios de valoración secundarios/otros: • Calidad de vida con rinoconjuntivitis • Evaluaciones globales de la rinitis alérgica realizadas por médicos y pacientes • Evaluaciones globales del asma realizadas por médicos y pacientes • Uso de beta2 agonistas a demanda

  42. RESULTADOS:Montelukast redujo significativamente las puntuaciones de los síntomas diarios de rinitis Síntomas diarios de rinitis Síntomas nasales diurnos Síntomasnocturnos 0 –0,1 –0,2 –0,3 –0,4 –0,5 Variación con respecto al momento basal (media) –11,8% –11% –18,2% –10,5% –18% p0,001 –18,7% p0,001 p0,001 Placebo (n=416)Montelukast (n=415)

  43. RESULTADOS:Montelukast mejoró las evaluaciones globales de la situación clínica y la calidad de vida * Montelukast mejoró significativamente las puntuaciones de la calidad de vida con rinoconjuntivitis con respecto a placebo (p<0,01) * Montelukast mejoró significativamente la evaluación global de la rinitis alérgica realizada por el paciente (2,391,52 vs 2,77 1,58; p< 0,001) y por el médico (2,411,42 vs 2,76 1,46; p< 0,001) Evaluaciones globales de la rinitis alérgica* 5 4 3 2 1 0 p0,001 p0,001 Placebo (n=416) Montelukast (n=415) Puntuación del tratamiento (media±DE) 2,77 2,76 2,39 2,41 Médicos Pacientes

  44. RESULTADOS:Montelukast mejoró el control del asma Evaluaciones globales del asma (escala de 6 puntos)* 2,8 2,6 2,4 2,2 0 Placebo (n=416)Montelukast (n=415) Puntuación del tratamiento (media) p<0,01 p<0,05 2,52 2,52 2,34 2,28 Médicos Pacientes • Montelukast redujo significativamente el uso de beta2 agonistas (p0,005 frente a placebo)

  45. RESULTADOS PROTOCOLO 29:Montelukast redujo los síntomas diarios de rinitis con independencia de la situación del asma al principio del estudio 0 Diferencia entre tratamientos: montelukastmenosplacebo(media de MCEE) –0,1 Mayor efecto –0,2 <Dos veces a la sem. Sí No • Dos veces a la sem. <80% 80% 12% <12% –0,3 n=335 n=490 n=495 n=330 n=316 n=503 n=427 n=392 Tratamiento con corticoides inhalados Síntomas de asma % del FEV1teórico Reversibilidad con beta agonistas

  46. CONCLUSIONES: En pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante, montelukast demostró mejorías significativas en: • Rinitis alérgica • Puntuación de los síntomas diarios de rinitis (variable principal)a • Calidad de vida con rinoconjuntivitisb • Evaluaciones globales de la rinitis alérgica realizadas por médicos y pacientesa • Asma • Evaluaciones globales del asma realizadas por pacientesb y por médicosc • Uso de agonistas beta2d ap0,001 frente a placebo; bp<0,01 frente a placebo; cp<0,05 frente a placebo; dp0,005 frente a placebo

  47. RESUMEN ASMA Y RINITIS (I): • LAS DIRECTRICES DE LA ARIA(“Rinitis alérgica y su impacto sobre el asma”) EN COLABORACIÓN CON LA OMSRECOMIENDAN EL TRATAMIENTO COMBINADO DEL ASMA Y LA RINITIS ALÉRGICA • En los pacientes con rinitis alérgica hay que evaluar la • presencia de asma. • En los pacientes con asma hay que evaluar la presencia • de rinitis alérgica. • Una estrategia debe combinar el tratamiento de las vías • aéreas superiores e inferiores en términos de eficacia y • tolerabilidad.

  48. RESUMEN ASMA Y RINITIS (II): • Montelukast es el único fármaco oral aprobado en la UE con indicaciones para el asma y la RAE. • Montelukast produce efectos beneficiosos en el tratamiento del asma y de la RAE como trastornos médicos distintos. • Ningún otro tratamiento aislado ha demostrado la eficacia y la excelente tolerabilidad de montelukast en estas 2 enfermedades con el uso diario regular. • Experiencia post-comercialización mundial: ~11 millones de pacientes-año con montelukast.

  49. RESUMEN ASMA Y RINITIS (III): • Se observa la eficacia del montelukast en la población que padece ambas enfermedades: • La eficacia en elasmase comprueba en el subgrupo conasma y RAE asociadadel estudio COMPACT y PRAACTICAL • La eficacia en laRAEse comprueba en el subgrupo conasma y RAE asociadadel protocolo 29

  50. TRATAMIENTO DEL ASMAGINA 2006

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