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ITP 的某些诊治进展

ITP 的某些诊治进展. 中山大学附属三院血液科 刘加军 2009.6. Contents. ITP: Pathogenisis ITP: Clinical Manifestation ITP: Progress in Refractory ITP Rh-TPO Rituximab Sencond genaration of TPO receptor agonists: Eltrombopag Romiplostim Auto-HSCT. Idiopathic thrombocytopenic purpura

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ITP 的某些诊治进展

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Presentation Transcript

  1. ITP的某些诊治进展 中山大学附属三院血液科 刘加军 2009.6

  2. Contents • ITP: Pathogenisis • ITP: Clinical Manifestation • ITP: Progress in Refractory ITP • Rh-TPO Rituximab • Sencond genaration of TPO receptor agonists: Eltrombopag Romiplostim • Auto-HSCT

  3. Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) In 1951 Dr William Harrington infused himself with plasma from an ITP patient and developed severe but transient thrombocytopenia Since then platelet destruction in ITP is believed to be mediated by platelet autoantibodies Sept. 21, 1923-Sept.4,1952 Harrington et al J Lab Clin Med 38:1, 1951

  4. Pathogenesis of ITP • T- and B-lymphocyte abnormalities • Platelet antigen specific T- and B-lymphocytes • Abnormal of Th-lymphocyte amount • Antibody-mediated thrombocytopenia • Autoantibody-mediated platelet clearance • Autoantibody-mediated dysmegakaryocytopoiesis • CTL-mediated platelet lysis

  5. Th cell and Production of Antibody

  6. Cell-mediated lysis of platelets • Patients with active ITP showed platelet lysis by macrophage cells (Olsson B 2003) • Platelet lysis was seen and CTLs were abnormally activated in ITP (Hissen A 2006)

  7. Platelet Phagocytosis Zucker-Franklin D & Karpatkin S N Engl J Med 1977;297:517

  8. T cell-mediated cytotoxicity against platelets Olsson B 2003, Blood

  9. Dysmegakaryocytopoiesis: :Transmission electron microscopy of megakaryocytes. Megakaryocytes showed smooth cell surface, cytoplasmic vacuoli and condensed chromatin within an intact nucleus (N).

  10. ITP: 临床现状 ITP男女发病比率： 儿童ITP发病率无性别差异 成年人：女：男=1.2。 # ITP男女发病机会大致均等，仅在20-60岁成年人女性多于男性。 N Engl J Med 2002;364:995-1008 Br J Haematol 2003; 122:966-974

  11. 脾大是否与ITP密切相关 • 仅有不到3%的成人ITP患者伴有脾肿大。 • 约3%的正常年轻人脾脏可触及。 • ITP诊断中如发现脾脏肿大应首先考虑其他诊断。 Guideline. Br J Haematol 2003 George JN, et al. Blood 1996

  12. 骨髓检查对ITP诊断的意义 • 一项前瞻性研究包含66例年龄小于65岁拟诊ITP的患者，骨髓穿刺后发现 • 随后的临床观察发现，后5例病人均支持慢性ITP的诊断。 Westerman et al. Am Med J 1999;170:216-217

  13. 骨髓检查与ITP • 另一项前瞻性分析显示：83例年龄在16-60岁的拟诊ITP患者，骨髓象均支持ITP的诊断，其中11例伴骨髓铁减少或缺乏。随访20月后，81例确诊为ITP，2例诊为SLE。 Mak et al. Clin Lab Haematol. 2000

  14. 骨髓检查与ITP 欧、美指南均推荐对60岁以上临床症状不典型或考虑做脾切除的患者做骨髓细胞学检查。 Guidline. Br J Haematol 2003

  15. 骨髓检查 与ITP • 骨髓细胞学检查不是诊断ITP所必须，但可以观察疗效等。 • 骨髓细胞学检查应在40岁以上临床不典型的ITP患者最有意义。 George JN, et al. Blood 1996;88:3-40

  16. TPO检测对ITP诊断的意义：No Hoes et al. Br J Haematol.1998

  17. 幽门螺杆菌（HP）与ITP

  18. HP 与 ITP 部分HP感染者，抗HP治疗后血小板恢复或升高。但各家报告不一。 因此，HP与ITP目前尚无定论,尚待基础研究及大样本随机对照研究的进一步证实. Michel et al. Blood 2004

  19. ITP的血清学检查 • 目前尚无非常特异性的实验检查，主要靠血小板相关抗体。 • 免疫性血小板减少的自身免疫病因提示可以通过检测抗血小板自身抗体进行诊断 直接法：血小板表面的抗体 间接法：血浆或血清中的抗体 自身抗体和同种抗体 多次妊娠或输血的患者：假阳性

  20. Platelet antibody • 依据血小板抗体检测方法出现的早晚，可将ITP分为I期、II期及III期。 I期：间接法 将患者的血浆或血清与正常人的血小板共同孵育，然后检测致敏血小板功能敏感性和特异性均低

  21. Platelet antibody II期：PAIg 敏感性高但特异性低，不能鉴别免疫与 非免疫性血小板减少 Elevated in both immune and non- immune thrombocytopenia. Non-specific.

  22. PAIgG升高缺乏特异性

  23. GP-specific assays III期：抗原特异性分析法 • Immunoblot：免疫印迹 • Immunoprecipitation：免疫沉淀 • MACE：改良的免疫沉淀ELISA • MAIPA

  24. ITP抗原特异性诊断实验 • 单抗免疫沉淀血小板抗原法 （MAIPA） (MoAb immobilization of platelet antigen assay) Kiefel V.Transfus Med 1992;2:181-8 • MAIPA阳性与ITP诊断符合率达92%。 McMillan R, et al. Curr Hematol Rep 2005;4:160-5 The role of antiplatelet autoantibody assays in the diagnosis of immune thrombocytopenic purpura. 能区分免疫与非免疫性血小板减少

  25. MAIPA前瞻性研究 —————————————————— 前瞻性研究 例数 阳性率 特异性 ————————————————————— Brighton et al 81 49 78 Warner et al 81 66 92 McMillan et al 282 56 93 __________________________________________ Brighton et al. Blood 1996;88:194-201 Warner et al. Br J Haematol 1999;104:442-447 McMillan et al. J Thrombos Haemostas; 2003;1:485-491

  26. MAIPAvs PAIgG ______________________________________ 特异性 敏感性 ______________________________________ PAIgG 20% 90% MAIPA 92% 47- 66% ______________________________________ McMillan R, et al. Curr Hematol Rep 2005;4:160-5

  27. ITP何时需要治疗 激素等积极治疗： • 时机？ • 是否过度医疗？ 不同国家和人群： 患者意愿如何？

  28. ITP治疗时机 • 鉴于ITP的良性疾病性质： 致死性出血的风险与治疗相关性死亡的风险（特别是真菌等感染以及激素等并发症），其发生率大致相当，应尽量避免过度治疗。 PLT〉30×109/L，无出血表现，且不从事增加患者出血危险的工作或活动，可不予治疗。 以上选择应充分考虑患者意愿。

  29. Rituximab治疗ITP:主要机制 • 清除CD20+B细胞克隆 • 增加Treg细胞数量，改善其功能

  30. N Engl J Med. 2002;346:995-1008

  31. Rituximab在ITP中的应用 • 复发、难治性ITP • 对部分切脾无效的患者有效，以Rituximab代替切脾，作为ITP二线治疗的新选择 • Rituximab治疗后复发的患者，再次用药，仍可有效

  32. Rituximab治疗ITP的用药方案 • Rituximab治疗ITP的最佳方案尚待确定 • 目前常用方案： 375mg/m2/w，连用4周 • 也有资料显示： 1~6次疗效相似 • 小剂量：-- 100mg/w，连用4周 -- 375mg/m2，仅用一剂

  33. Rituximab治疗ITP的起效模式 • 快速起效：2周内即见效，血小板计数逐渐升 高，6-10周达到峰值 • 迟发起效：应用6-10周后起效，并快速达到峰值 • 平均起效时间：5.5周 • 平均维持时间：10.5月

  34. Rituximab治疗有切脾指征的慢性ITP的疗效和安全性--多中心前瞻性 II期临床试验结果 • 目的：慢性ITP rituximab 是否可安全有效替代切脾 • 60例有切脾指征的慢性ITP(病程≥6 月，血小板计数<30x109/L) ，给予 rituximab 375mg/m2/w，连用4周。不合用其他治疗 • 有效：血小板计数≥50x109/L，且首次应用rituximab 1年及2年后血小板计数至少是治疗前的2倍。随访期间若患者需要其他治疗则视为无效 • 1年有效率40% (24/60，95% 可信区间：28%-52%)。2年有效率33.3% (20/60)。 36例(60%)无效；其中25例后来切脾 • 16例出现短期副作用，仅1例停止治疗 • 结论：对部分慢性成人ITP， rituximab 可作为替代切脾安全有效的治疗选择 • 该试验注册于http://clinicaltrials.gov as NCT00225875 Blood. 2008;112:999-1004

  35. Rituximab+地塞米松 Vs 单用地塞米松治疗ITP的前瞻性随机研究 长期随访和最终分析结果 Francesco Zaja,et al. ASH 2008

  36. Introduction • 既往的无对照研究提示rituximab对标准治疗后复发或难治性ITP患者有较好的疗效 • 为了更好地诠释该作用，设计了一项前瞻性、随机（1：1）、多中心、III 期临床试验 • 成人初治ITP（PLT ≤ 20 ×109/L） arm A：单用Dex治疗 arm B：Dex+ rituximab 治疗 • 时间：2005.7~2007.6

  37. Material and methods • 随机分组 -- arm A：口服Dex 40 mg/d，d1-4； -- arm B：口服Dex 40 mg/d，d1-4， rituximab 375 mg/m2 iv，d7,14,21,28; -- arm A患者中疗效未能持续者（从d30至6个月末 PLT ≤ 20×109/L）可接受挽救治疗，方案同 arm B (Dex+rituximab)。

  38. Results • arm A 患者中有27例治疗无效或疗效不能维持，进而接受了Dex+ rituximab挽救治疗 • 2组均以女性患者居多，arm A的中位年龄47岁，arm B49岁 • arm B疗效明显优于arm A

  39. Results • arm B患者的血清rituximab浓度与疗效无关 • 系统随访6个月以上（中位观察18个月，range 10-34月）， arm A中SR患者12例，arm B27例，挽救治疗组19例 • 3个组的复发率 (血小板 < 50 × 109/L)分别为25 % (3/12)，11% (3/27)，10.5% (2/19) • arm A和arm B的安全性指标均较好，且无显著差异。治疗期间无患者死亡

  40. Conclusion • Dex+ rituximab可提高疗效，安全性好 • 具体表现为延长疗效持续时间，降低复发率 • 部分患者长期无复发生存，提示可能有治愈潜能 • 该治疗不失为切脾前特别是不适合手术者的治疗选择

  41. 小 结 • Rituximab可作为ITP二线治疗的新选择 • 对激素治疗无效且有切脾禁忌的患者，可尝试Rituximab治疗 • 目前文献中应用最多的用药方案是375mg/m2 .w，连用4周；近来报道小剂量(100mg/w，连用4周) 疗效相似 • Rituximab治疗难治性ITP安全、有效 • 最佳用药时机和方案尚待研究

  42. TPO治疗难治性ITP 慢性难治性ITP患者 • 病程>6个月； • 经正规糖皮质激素和达那唑、免疫抑制剂治疗或脾切除术无效； • 血小板计数<30×109/L。 方法：非对照试验

  43. TPO: 中华内科杂志， 2004

  44. TPO and ITP • 对于难治性ITP # 部分患者可以有效提升患者血小板计数 # 协同其它治疗维持安全血小板水平 # 部分升高患者，有潜在血栓形成的可能 Tpo in ITP, Am J Hematol, 2002,

  45. Second Generation Thrombopoietin Agents for Treatment of ITP • Two new thrombopoietic (TPO) receptor agonists • Romiplostim (AMG531） • Eltrombopag （SB-497115 ） J Oncol Pharm Pract. 2009 Jun 12. [Epub ahead of print]

  46. Eltrombopag（SB-497115） A small platelet production stimulator, Via STAT or MAPK signal: • Activate thrombopoietin receptor ( agonist) • Effects of mature megakaryocytopoiesis • Stimulation effects of platelet production 葛兰素史克(GSK)公司开发

  47. Eltrombopag Kuter, D.J. Blood 2007;109:4607-4606

  48. Romiplostim (AMG531） A novel thrombopoiesis-stimulating peptide Dipeptide linked to the Fc fragment of IgG Targets thrombopoietin receptor Increases platelet production Amgen公司开发

  49. Efficacy of romiplostim (AMG531): a double-blind randomized controlled trial Kuter DJ, Lancet 2008; 371: 395–403

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