920 likes | 1.06k Views
Funkce imunitního systému Hypersenzitivita. Autoimunita. BIOT 24.3.2009. Alergické choroby. celosvětově řazeny mezi závažnou skupinu komplexních nemocí, v posledních 20-30 letech prudký nárůst incidence „Alergie“ - z řečtiny (allos ergeia) = změněná schopnost reakce
E N D
Funkce imunitního systémuHypersenzitivita. Autoimunita BIOT 24.3.2009
Alergické choroby • celosvětově řazeny mezi závažnou skupinu komplexních nemocí, v posledních 20-30 letech prudký nárůst incidence „Alergie“ - z řečtiny (allos ergeia) = změněná schopnost reakce (von Pirquet,1906) „anafylaktická reakce“ - už z r. 2140 př. n. l. (faraon Menes po bodnutím hmyzem) • Astma - už v Homérově Iliadě - Hippokrates, Galén • Rinitis- první lékařský záznam z r. 1533
Definice základních pojmů(dle EAACI) • Hypersenzitivita (přecitlivělost) - popisuje objektivní reprodukovatelné příznaky a projevy, které jsou spouštěny kontaktem s definovaným podnětem, na který normální jedinci nereagují • Atopie - sklon k tvorbě IgE protilátek jako odpovědi na expozici alergenům (geneticky podmíněná reaktivita vytvářet po expozici alergenu množství IgE) - alergické příznaky u atopického jedince mohou být označeny jako atopické - pozitivní kožní prick test nebo průkaz protilátek IgE nestačí pro označení atopie • Alergie humorálními – je reakce přecitlivělosti (hypersenzitivity) navozená imunologickými mechanizmy buněčnými
Alergie • Alergie zprostředkovaná protilátkami IgE - I. typ přecitlivělosti - vyjádřen u osob s atopickou reaktivitou - nejčastější typ alergické reakce • Alergie NEzprostředkovaná protilátkami IgE - III. typ přecitlivělosti - anafylaxe vyvolaná imunitními komplexy - sérová nemoc • Alergie zprostředkovaná buňkami - IV. typ přecitlivělosti, buněčná složka alergického zánětu - alergická kontaktní dermatitida - non-IgE asociovaná AD
Rozmanitost alergických reakcí : je dána účastí různých efektorových mechanismů z nichž každý navodí vznik zánětlivých změn vlastním způsobem
Rozvoj alergického onemocnění • Aby došlo v organismu k rozvoji alergického onemocnění, musí být splněny základní předpoklady, působící ve vzájemnésoučinnosti: genetická predispozice senzibilizace vůči alergenům působení nespecifických adjuvantních vlivů
Komplexní nemoci G E N E T I K A Gen 1 FENOTYP A Gen 2 Gen 3 FENOTYP B ……. P R O S T Ř E D Í FENOTYP C Faktor 1 Faktor 2 FENOTYP D Faktor 3 KLINICKÉ FENOTYPY ……. INTERAKCE gen/gen, gen/prostředí
Riziko vzniku alergie Špičák et al. 2004
Genetické dispozice pro atopickou reaktivitu Krejsek et al. 2004
Zevní faktory – příčina zvýšené prevalence v posledních desetiletích? 2 hlavní hypotézy: 1. Nové rizikové faktory – spojené se „západním“ stylem života 2. Chybění protektivních faktorů – tzv. hygienická hypotéza
INHALOVANÉ ALERGENY • Patří do skupiny látek, se kterými se setkává každý jedinec1. Domácí prach - složen s prachových částic pocházející z peří, vlasů, vlny, prachu z nábytku, šupin kůže domácích zvířat a bakterií.2. Roztoči - nejčastější roztoč Dermatophagoides pteronysinus3. Plísně - vyskytují se v půdě, ovzduší, vlhkých bytech
1. ALERGENY ROSTLINNÉHO PŮVODU • 1. Pyly - nejčastějším projevem alergie na pyly je senná rýma a někdy astmatické záchvaty v letním období2. Seno - odlišný alergen od pylů • 3. Chmel 4. Kosmetické přípravky • 5. Prach z bylin • 6. Prach z obilí • 7. Prach z mouky - hlavně u pekařů, mlynářů, cukrářů, kuchařů8. Prachy z bavlny - alergie na prach z bavlny se označuje jako byssinóza9. Tabák 10. Kouř z cigaret 11. Různé vůně
2. ALERGENY ŽIVOČIŠNÉHO PŮVODU • Nejvíce se uplatňují chlupy různých zvířat. Patří sem psí prach, koňský prach, kočičí prach, dále kravský prach, ovčí vlna. • Ve vzácných případech byla zjištěna přecitlivělost na lidské lupy a prach z hmyzu. • Alergie na včelí jed po bodnutí.
3. DALŠÍ ALERGENY • LÉKOVÁ ALERGIEV posledních letech lékových alergií značně přibývá a výskyt je úměrný stále se zvyšující spotřebě léků. Diagnostika lékové alergie je někdy velmi obtížná. • ALERGIE NA POTRAVINYAlergické projevy jsou vázány i na zažívací poruchy. Nejčastěji jsou alergie na mléko, kávu, kakao, brambory, pomeranč, citrón, jahody a ořechy. • ALERGIE NA JED BLANOKŘÍDLÉHO HMYZU
Působení nespecifických adjuvantních vlivů • Nepříznivé působení znečištěného ovzduší - tabákový kouř - exhalace dieselových motorů - oxidy dusíku a síry • Nezdravý životní styl včetně bydlení • Nevhodná strava • Psychické vlivy-stres
ATOPICKÁ REAKTIVITA– důsledek genetické dispozice a působení zevních vlivů Krejsek et al. 2004
Vliv vnějších proměnných faktorů na ontogenetické vyzrávání T-lymfocytů Krejsek et al. 2004
K předchozímu obr.: Alergické TH2 dogma. • Jakmile jednou alergen pronikne do organismu, je zachycen sentinelovými dendritickými buňkami (DC). DC migrují do nejbližší lymfatické uzliny, zpracují alergen a vystaví informaci o něm pomocí molekul MHCII T lymfocytům. • Po prezentaci antigenu naivním T-lymfocytům dochází ke klonální expanzi T lymfocytů a k jejich migraci do místa zánětu.Zde aktivované TH2 buňky produkují TH2 cytokiny: • IL-5 umožńuje atrakci a aktivaci eozinofilů, což vede k poškození tkáňě; • IL-4 a IL-13 zejména aktivují B buňky a umožňují syntézu IgE. IgE se váže na FcεR1 na nespecifických buňkách imunitního systému. Pokud dojde k novému kontaktu s alergenem, navázané protilátky zachycují alergen, což vede k receptorovému cross-linking a k rychlé aktivaci žírných buněk a bazofilů. Tyto buňky jsou odpovědné za uvolnění většiny zánětlivých a toxických mediátorů, které způsobí akutní alergické symptomy.
Žírné buňky (mastocyty) • Preformované mediátory: - histamin, heparin, chondroitinsulfát, chymáza, tryptáza, faktor chemotaktický pro eozinofily • Nově syntetizované mediátory: - leukotrieny, prostaglandiny, PAF • Cytokiny: - TNF-alfa (aktivace fagocytů) - TGF-beta (fibrotizace stěny bronchů) - IL-5 (stimulace tvorby eozinofilů) - IL-6 (mj. stimulace tvorby Ig, vč. IgE) Špičák et al. 2004
Biologické efekty histaminu H1 receptory: • Bronchokonstrikce, vazodilatace (x vazokonstrikce v plicích) • permeability cévní stěny • sekrece hlenu • chemotaktický faktor pro eosinofily a neutrofily H2 receptory: • sekrece HCl H3 receptory: • převážně v CNS Špičák et al. 2004
Novotvořené mediátory žírných buněk • Prostaglandiny: - PGD2: zarudnutí, zvýšená permeabilita kapilár, bronchokonstrikce, aktivace eos., chemotaxe • Leukotrieny: - LTC4, LTD4, LTE4 (SRS-A): propustnosti cév, spasmus bronchů - LTB4: chemotaxe granulocytů • PAF (faktor aktivující destičky): – významný chemoatraktant
Bazofily • Dlouho považovány za buňky podobné mastocytům - jen primárně se nacházející v krvi • Liší se dynamikou a spektrem produkovaných mediátorů a cytokinů • Základní funkce je však velmi podobná degranulace a uvolnění prozánětlivých mediátorů • Na IgE závislé uvolňování mediátorů z bazofilů je usnadněno cytokiny (zejm. IL-3)
Eozinofily • hlavním faktorem pro diferenciaci je IL-5 • chemotaktickými faktory (z T-ly a mastocytů) jsou např.: LTB4, IL-16, eotaxin • uvolňují řadu - prozánětl. mediátorů (bazické peptidy, TNF, PG, LT, cytokinů) - reaktivních O2 metabolitů - degradujících enzymů (např. elastáza, kolagenáza…) Eo v dýchacích cestách Uvolnění granul Přímé poškození tkání Kontrakce hladkých svalů Zvýšená permeabilita Eoz a Th2 do dýchacích cest CHRONICKÝ ZÁNĚT
Eozinofilní granulocyty – významný zdroj biologicky aktivních látek Krejsek et al. 2004
Eozinofil – aktivační faktory a produkty Špičák et al. 2004
Epitel dýchacích cest Není pasívní bariérou, uvolňuje řadu mediátorů: Oxid dusnatý (NO), endotelin, metabolity kys. arachidonové, cytokiny, adhezívní molekuly Oxid dusnatý (NO): • vysoce reaktivní látka • tvořen z L-argininu syntetázami (3 typy) • může potlačovat tvorbu Th1 cytokinů • Má potenciálně příznivé i nepříznivé účinky u astmatu
Úloha epitelových buněk v alergickém zánětu Krejsek et al. 2004
Autonomní nervová regulace tonu bronchiálního svalstva Špičák et al. 2004
Klinické manifestace: Anafylaxe Krejsek et al. 2004
Alergická rýma: • Je zánětlivé onemocnění nosní sliznice, jehož hlavními příznaky jsou: • - svědění • - kýchání • - hypersekrece a obturace nosu • - nosní sliznice vybavena pro rozvoj alerg. reakce: v sekretu – bazofily, v epitelu a subepiteliálně histiocyty Zjednodušeně: nos odpovídá bronchiálnímu systému bez hladké svaloviny Často hyperreaktivita dolních DC- bez manifestace AB - kompenzační mechanizmy ??? Až u ½ rinitiků – AB = koncepce one airway – one disease
Klasifikace rýmy: Původní klasifikace rýmy Špičák et al., 2004
Vznik nosních příznaků alergen + IgE degranulace mastocytů eozinofilní zánět hyperaktivita nosní sliznice nosní příznaky alergeny nespecifické vlivy kýchání svědění hyperreakce obturace
Atopický ekzém • Synonyma: neurodermatitis (1891), prurigo Besnier (1903), atopická dermatitis (1933), AEDS (atopic eczema dermatitis syndrome) • nejčasnější manifestace- 2.-6. měsíc, ale může se objevit kdykoliv (charakteristický vývoj klinického obrazu ) • asi u 1/2 příznaky vymizí - ale může se později znovu objevit sama nebo v kombinaci s respiračními projevy dermo-respirační syndrom
Patogeneze AD • Přesušená a citlivá pokožka • Imunopatologie • Autonomní nervová dysbalance • Poruchy metabolizmu nenasycených MK • Psychosomatické faktory Špičák et al., 2004
K předchozímu obr.: Imunopatologie atopické dermatitidy • Iniciace atopické dermatitidy je charakterizována TH2 imunitní odpovědi v dermis a zahrnuje TH2 buňky, atrakci eozinofilů, aktivaci B buněk a produkci IgE. • Později jsou eozinofily a CD8+ TH2 buňky v dermis odpovědny za časné kožní léze. • Následné škrábání vede k indukci sekrece TNF-α and IFN-γ. Společně s poškozením kůže indukovaným uvolněním toxických zánětlivých mediátorů z eozinofilů dochází v epidermis k převaze sekrece IL-12 secretion z IDEC(„inflammatory dendritic epidermal cells“), což vede k zánětlivé reakci typu TH1. • Následná chronická fáze ke zánětu TH0.
Diagnostická kritéria • Nejsou jednoznačné kožní nebo laboratorní parametry • Diagnóza je založena na tzv. velkých (atopická RA, chronický/relabující průběh, pruritus, typická morfologie) a malých kritériích (nutná přítomnost 3 hlavních a 3 vedlejších) • Z laboratorních nálezů: hladiny IgE, eozinofilie, ECP („eosinophil cationic protein“)
Astma bronchiale - jedno z nejběžnějších chronických onemocnění (postihujících cca 155 miliónů lidí na světě) - značná heterogenita jak fenotypu, tak etiopatogeneze - zvyšující se prevalence v posledních desetiletích (kolem 10-20% u dětí a 5% u dospělých)
Definice astmatu (GINA 2002) • je chronický zánět dýchacích cest, v jehož etiopatogenezi hraje významnou roli řada buněk (žírné buňky, eozinofily a T-lymfocyty) a jejich působků • zánět způsobuje průvodní zvýšení průduškové reaktivity, která vede k opakovaným epizodám pískotů při dýchání, dušnosti, tlaku na hrudníku a kašle, převážně v noci a časně nad ránem • tyto stavy jsou obvykle provázeny rozsáhlou, ale proměnlivou bronchiální obstrukcí, která je často reverzibilní, ať již spontánně či po terapii
Symptomy astmatu Charakteristickým rysem zánětu dýchacích cest je zvýšení počtu: - aktivovaných eozinofilů - žírných buněk - makrofágů - T lymfocytů Paralelně s chronickým zánětlivým procesem probíhají procesy reparační strukturální i funkční změny - REMODELACE
Alergen Makrofágy/ Dendritické buňky Mastocyty Th2 buňky Neutrofily Eosinofily Hlenová zátka Epiteliální deskvamace Neuroaktivace Subepiteliální fibróza Únik plasmy Edém Aktivace senzorických zakončerní Vasodilatatace Angiogeneze Cholinergní reflex Sekrece hlenu Hyperplasie žlázek Bronchokonstrikce Hypertrofie/hyperplasie hl. sv. buněk Patologický obraz astmatu Leukotrieny C4, D4 & E4 Barnes PJ