Alapadatok : Tantárgy : Immunológia , Subject code: AOIMM01A5

1. Alapadatok: Tantárgy: Immunológia, Subject code: AOIMM01A5 előadás: 40, szeminárium: 10, gyakorlat: 10 Kredit: 4 Kurzus előfeltétele: Biokémia II., Sejtbiológia. Pathológia II. kurzus előfeltétele: Immunológia és Pathológia I. Web: www.immunology.unideb.hu Oktatási ügyekben : alanyi@med.unideb.hu ; racz.andrea@med.unideb.hu Az indexaláírás feltételei A szemináriumokon és a gyakorlatokon való részvétel kötelező, kettőnél több igazolatlan hiányzás esetén a félévi aláírás nem adhatómeg. A szemináriumok és gyakorlatok pótlására kizárólag az adott szeminárium hetében, egy másik csoporthoz csatlakozva van mód. Vizsga A számonkérés kollokvium formájában történik a vizsgaidőszakban. Az "A" vizsga csak írásbeli részből (tesztek és esszékérdések) áll, amely felöleli az alap immunológia és az immunpatológia előadások, valamint a szemináriumok és gyakorlatok anyagát. Az elfogadási határ 51%. Az írásbeli vizsga megírására a vizsgaidőszak első harmadában három időpontot biztosítunk. A "B" vizsga egy rövid írásbeli szűrőtesztből és egy szóbeli részből áll.

2. Előadás anyag, szemináriumok megtalálhatók a tanszék honlapján: immunology.unideb.hu Oktatás Letölthető anyagok 2014_2015_I  altalanos orvos … felhasználói név: student jelszó: download direkt link: http://immunology.unideb.hu/pub/

3. AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN • RÉSZTVEVŐ • SEJTEK ÉS MOLEKULÁK • Természetes és adaptív immunitás • Az immunrendszer sejtjei • Az immunrendszer molekulái

4. MI AZ IMMUNRENDSZER FUNKCIÓJA? Hogyan működik? Mi van ha nem működik? (Immunhiányos állapotok) Milyen a jó immunválasz? Gyors? Specifikus? Flexibilis? Legyen-e, kell-e túlbiztosítás?

5. A vakcináció a leghatékonyabb eszköz a kórokozókkal szemben Feketehimlő: -1979

6. 1988: Combined measles, mumps and rubella (MMR) vaccine is introduced to the UK 1998: Dr Andrew Wakefield's now discredited research is published linking the MMR jab to autism 2003: MMR uptake for two-year-olds falls from a peak of 94% in 1995 to 78% by 2003. In Swansea it fell to 67.5% November 2012: Swansea outbreak starts when a small number of children return with measles from a holiday camp in south-west England November 28: The first outbreak control meeting takes place. Abertawe Bro Morgannwg University Health Board agrees to provide a vaccination session for susceptible pupils in schools Early 2013: Around 10 to 20 suspected measles cases are reported per week February 2013: By 7 February a total of 168 notifications have been received. A nationally-led response starts and a senior team meets for the first time on 18 February. The whole of the health board area is treated as an outbreak area 18 April: Gareth Colfer-Williams, 25, is found dead at home in Port Tennant, Swansea. An inquest later found he died from pneumonia after contracting measles 22 April: There is a rapid increase in cases. The outbreak reaches its peak, with nearly 200 notifications in a single week 22 May: Last laboratory-confirmed case 3 July: Outbreak declared over

7. IMMUNRENDSZER FELADATAI • Az immunválasz két nagy ága: • TERMÉSZETES (avagy VELESZÜLETETT) • ADAPTÍV (avagy TANULT, SZERZETT) • immunitás

8. Immunitas = védettség (adófizetés alól) Mi az amit felismer és mi ellen véd az immunrendszer? Saját / nem saját struktúrák felismerése (Mi a helyzet a velünk együtt élő, hasznos szimbióta baktériumokkal, (melyek nem saját struktúrák) illetve a saját, de kevésbé hasznos agresszív tumorsejtekkel? • „Danger model/ Veszély hipotézis”: (Matzinger P., The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002 Apr 12;296(5566):301-5.) • Káros, veszélyes saját / Veszélytelen saját • Veszélyes nem saját / Veszélytelen nem saját VESZÉLY SZIGNÁL / NINCS VESZÉLY SZIGNÁL • obligát patogén (pl. Mycobacterium tuberculosis) • fakultatív patogén (pl. Candida albicans, E. coli) • opportunista patogén (pl. Pseudomonas aeruginosa)

9. Ártalmatlan és káros behatások elkülönítése STRESSZ ÉS VESZÉLY JELEK ÉRZÉKELÉSE TERMÉSZETES IMMUNITÁS Különféle mikrobák „veszély érzékelő”, mintázat felismerő receptorok (PRR) „érzékelő” sejt néhány tucatnyi ilyen típusú receptor létezik Stressz, sérülések, nekrotikus sejtelhalás során a sejtekből felszabaduló anyagokat is ilyen veszély érzékelő receptorokkal érzékeli az immunrendszer. Vannak intracelluláris receptorok is (fagoszóma, citoplazma)

10. Patogén-asszociált mintázatok felismerése: LPS: Toll-like receptor 4 (TLR4) és társai (részletesebben az előadásokon fogtok hallani róluk)

11. A kórokozók felismerése a természetes imunitás által A veszély felismerő molekulák lehetnek oldott állapotúak is (pl. komplement rendszer – későbbi szeminárium) Az immunrendszer megjelöl, veszélyesnek nyilvánít – felismerő funkció A megjelölt struktúra hatékonyan eliminálható – effektor funkció kommunikáció az immunrendszer különféle sejtjei között

12. A veleszületett immunrendszer sejtjeinek szerepe a fertőzés helyén kialakuló gyulladásban Sérülés, a baktériumok inváziója aktiválja a rezidens effektor sejteket amelyek citokineket termelnek Gyulladás kialakulása a fertőzött szövetben, bőrpír, melegedés, duzzanat, fájdalom Egészséges bőr, nincs gyulladás Vazodilatáció, erek áte-resztőképessége nő, folyadék, fehérjék és sej-tek elhagyják a keringést és a szövetekbe jutnak kapilláris A természetes immunitás önmagában is elegendő lehet kisebb fertőzések leküzdésében

13. AZ IMMUNRENDSZER FELADATAI Ártalmatlan és káros behatások elkülönítése STRESSZ ÉS VESZÉLY JELEK ÉRZÉKELÉSE TERMÉSZETES IMMUNITÁS Saját és nem-saját struktúrák elkülönítése ANTIGÉN-SPECIFIKUS FELISMERÉS ADAPTÍV IMMUNITÁS Az idegen és veszélyes anyagok semlegesítése, eltávolítása VÉGREHAJTÓ FUNKCIÓK KOORDINÁLT ÉS SZABÁLYOZOTT MŰKÖDÉS Természetes immunitás - azonnali reakció • nem antigén-specifikus • nincs memória • „kimeríthető” Adaptív immunitás - több nap alatt alakul ki • antigén-specifikus • van memória • adaptív  „nem kimeríthető” fogalmak: Humorális immunválasz Celluláris immunválasz

14. A természetes és a szerzett immunitás is szükséges a mikróbák eliminációjához

15. A természetes és adaptív immunitás aktiválódása és együttműködése a kórokozók elleni védekezés folyamatában

17. Az immunrendszer sejtjei

18. Az immunsejtek termelődésének helye változik az ontogenezis során embrió: szikzacskó, embrionális máj, lép születés után: vörös csontvelő - hosszú csöves csontok epifízise - lapos csontok (sternum, bordák, csigolyák, csípőcsont) ÁLLANDÓ, GYORS REGENERÁCIÓ ADAPTÁCIÓ

19. TÍMUSZ B-sejt NK-sejt T-sejt monocita hízósejt granulocita DC AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KIALAKULÁSA HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEKBŐL (HSC angol akroníma) CSONTVELŐ HSC HSC – önmegújító képesség MIELOID ELŐALAK LIMFOID ELŐALAK VÉRKERINGÉS

20. AZ IMMUNRENDSZER NÉHÁNY MORFOLÓGIAILAG ÉS FUNKCIONÁLISAN ELTÉRŐ SEJTJE Nyugvó limfocita NK sejt Hízósejt Plazmasejt Makrofág Monocita Szöveti dendritikus sejt Nyirokcsomói dendritikus sejt

21. A MAKROFÁGOK • fagocitáló sejtek • hivatásos antigén prezentáló sejtek • fő típusaik (szöveti lokalizáció alapján): • mikroglia (agy) • Kuppfer-sejtek (máj) • hisztiociták (kötőszövet) • oszteoklasztok (csont) • alveoláris makrofágok (tüdő) • funkció: celluláris és humorális immunválaszban egyaránt A MONOCITÁK • eredet: csontvelői pluripotens előalakok mieloid progenitor • méret: 10-15µm • sejtmag: bab alakú • lokalizáció:keringésben keringésből kilépve: makrofág SZÖVETI - TESTÜREGI

22. DENDRITIKUS SEJTEK (DC) (gyűjtőfogalom) • eredet: mieloid vagy limfoid progenitor sejtekből • lokalizáció: az éretlen dendritikus sejt a véráramból a szövetek közé vándorol, ahol patogén felvételét követően érett dendritikus sejtté válik miközben a nyirokcsomóba vándorol • funkció:hivatásos antigén prezentáló sejtek (naív T sejt aktiválás) • fő típusaik: a) mieloidDC-k: - Langerhans sejtek (mukóza, bőr) - interstíciálisDC-k (máj, lép, stb.) b) limfoid DC-k: - tímuszDC-k - plazmacitoidDC-k (pDC) FollikulárisDC-k: a nyirokcsomók centrum germinatívumánaksztróma eredetű sejtjei – funkciójuk eltér az előzőektől (B sejt aktiválás/memória)

23. A NEUTROFIL GRANULOCITÁK • vérben legnagyobb számban (a keringő leukociták 68%-át teszik ki a keringő granulociták 99%-át alkotják) • fagocitózisra képesek • egészséges szövetben nem jellemző • szöveti sérülés hatására vándorlás, kórokozók eliminálása (enzim, reaktív oxigén intermedier) • akut gyulladásos folyamatok fő sejtes résztvevői A BAZOFIL GRANULOCITÁK • a keringő leukociták 0,1 - 1,5 %-át teszik ki • citoplazmában nagy granulumok • 2 lebenyű sejtmag • szöveti hízósejtek, hisztamin, allergiás reakciók • nagy affinitású IgE receptorok (FceRI) • paraziták elleni védekezés AZ EOZINOFIL GRANULOCITÁK • paraziták elleni védekezés • leukociták 0,1- 5 %-a • paraziták elleni védekezés, allergiás reakciók

24. A HÍZÓSEJTEK • eredet: csontvelői pluripotens előalakok, mieloid progenitor sejtek • lokalizáció: keringésben nincsenek jelen szöveti térben differenciálódnak főként a kis erek környékére lokalizálódnak • funkció: paraziták elleni védekezésben vesznek részt aktiválás során a belőlük felszabaduló anyagok az erek permeabilitását szabályozzák természetes és adaptív immunválaszban egyaránt allergiás folyamatok fő effektor sejtjei (FceRI a felszínen) • fő típusaik: a) mukóza jellegű hízósejtek b) kötőszöveti hízósejtek

25. LIMFOCITÁK: KÖZÖS LIMFOID PROGENITOR SEJT B limfocitaT limfocita (Bursa fabricii (madár!)) (Thymus) érés/differenciálódás(primer nyirokszervekben): vörös csontvelőben kezdődik vörös csontvelőben folytatódik (emlősök) csecsemőmirigyben folytatódik - naív citotoxikus T sejt - naív segítő T sejt érett naív sejtek további differenciálódása, aktiválódása: perifériális nyirokszövetekben (szekunder nyirokszervekben) aktivációt követően (effektor funkció): plazmasejt effektor T sejt citotoxikus T sejt (CTL, Tc) helper T sejt (Th) antigén felismerés: natív antigén csak antigén prezentáló sejtek jelenlétében

26. PLAZMASEJTEK • funkció: ellenanyag termelés humorális immunválasz B LIMFOCITÁK • eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor • fejlődés: Bursa ekvivalens szövetekben (magzati máj, vörös csontvelő) • lokalizáció: a keringésben lévő limfociták 5-10%-a B-limfocita a csontvelőből keringésen keresztül a másodlagos nyirokszervekbe vándorolnak – ők hivatásos antigén prezentáló sejtek is • aktiválás: antigén (+ T limfocitával esetleg makrofággal való kölcsönhatás, limfokinek, citokinek) • aktiválás során plazmasejtté vagy memóriasejtté differenciálódhatnak

27. T LIMFOCITÁK • eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor • fejlődés: tímuszban (csecsemőmirigy) • lokalizáció: a timociták a tímuszban (elsődleges nyirokszerv) érnek immunkompetens T-sejtekké, a perifériás nyirokszervekbe már TCR-t hordozó T limfocitaként jutnak • csak az antigén prezentáló sejtek (APC) által, az MHC molekulákon bemutatott antigéneket ismerik fel • fő típusai: - T segítő/helper (CD4+) - T citotoxikus (CD8+) - T regulátor (szuppresszor)

28. Az antigén bemutatás vázlatos folyamata (antigén prezentáció – részletesebben majd előadáson) CD4+ Helper T sejt CD8+ Citotoxikus T sejt Egyes vírusok Exogén fehérjék MHC I MHC II szinte minden testi sejten professzionális APC-ken APC Endogén fehérjék Az MHC molekulák chaperonnak tekinthetőek, amik az antigénből származó (stabil konformáció nélküli) peptid fragmentumot stabilizált, bemutatható állapotban tartják a prezentáló sejt felszínén.

29. NK SEJTEK (natural killer) • eredet: csontvelői pluripotens előalakok • limfoid progenitor • keringésben 5-10% • citoplazmájukban számos granulum van • nincs antigén felismerő receptoruk („null sejtek”) • természetes immunitás fontos elemei • ADCC és „hiányzó saját” (missing self) elmélet (KIR, KAR)

30. Hivatásos fagocita sejtek makrofágok neutrofil granulociták dendrtitikus sejtek a fagocitált anyagok, sejtek, molekulák módosíthatják a fagocita sejt funkcióit a fagocitózist enzimatikus lebontás követi Hivatásos antigén prezentáló sejtek makrofágok B limfociták dendrtitikus sejtek MHC II molekulákat is kifejeznek a fehérje lebontási termékeket (peptidek) az MHC molekulák segítségével mutatják be a T limfocitáknak (CD1 molekulák: MHC-szerű molekulák, glikolipidek bemutatása speciális T sejteknek)

31. neutrofil granulocita LIMFOCITA LIMFOCITA A FEHÉRVÉRSEJTEK FŐ TÍPUSAI PERIFÉRIÁS VÉRKENETBEN Morfológiai alapon nem lehetséges minden sejttípust azonosítani eozinofil granulocita neutrofil granulocita MONOCITA bazofil granulocita

32. TELJES VÉRKÉP

33. LIMFOID SZERVEK / NYIROKSZERVEK (Az adaptív immunitás történéseinek helyei) Primer nyirokszervek: - csontvelő - tímusz Szekunder nyirokszervek: - nyirokcsomó - lép - mandulák - MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissue) - GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue) - BALT (Bronchus Associated Lymphoid Tissue Az immunsejtek keletkezésének és érésének helyszínei Az immun tolereancia kialakulásának helyei Az adaptív immunválasz aktivációjának fő helyszínei

34. AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ MOLEKULÁK • Sejtfelszíni molekulák: • receptorok (BCR, TCR, MHCI, MHCII, PRR, citokin, hormon, lipid kötő stb.) • kostimuláló molekulák • adhéziós molekulák (integrinek, szelektinek, mucinok, stb.) • markerek (CD) • Oldott molekulák: • ellenanyagok • citokinek • komplement komponensek • metabolitok

35. Oldott és sejtfelszíni molekulák közreműködése a kórokozók felismerésében

36. HUMÁN LIMFOCITA POPULÁCIÓK FONTOSABB SEJTFELSZÍNI STRUKTÚRÁI (pl. receptorok, sejttípus markerek, adhéziós molekulák)

37. Az antigén felismerésben valamint a dendritikus és T sejt kölcsönhatásban résztvevő fontosabb sejtfelszíni molekulák (receptor klaszterek)

38. A tirozin kináz asszociált T sejt receptorok klaszteresednek • A klasszikus sejtadhéziós molekulák stabilizálják a kis affinitású MHC-TCR szinapszisokat

39. OLDOTT MOLEKULÁK (vérplazmában és egyéb testfolyadékban) plazma: 90% H2O 10% száraz anyag: 90% szerves anyag 10% ásványi anyag szerves anyag: szénhidrát (glükóz) lipid (koleszterol, triglicerid, foszfolipid, glikolipid, zsirsav) fehérje (globulin, albumin, fibrinogén) glikoprotein hormon (gonadotropin, erytropoetin, trombopoietin) aminosav vitamin ásványi anyag: ion formájában oldott állapotban BIOLÓGIAILAG AKTÍV OLDOTT MOLEKULÁK BEFOLYÁSOLJÁK AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉT

40. KOMPLEMENT fehérjék (későbbi szemináriumon részletesen) plazmában inaktív állapotban lévő enzim kaszkád rendszer komplement rendszer aktiválódása (patogén) sejtfelszínen végbemenő folyamatok oldott faktorok képződése opszonin anafilaktikus (C3a, C4a) kemotaktikus (C5a) fagocitózist fokozó (C3b, iC3b, C4b, C5b) METABOLITOK immunrendszer sejtjeinek működését befolyásolják ELLENANYAGOK – multifunkcionális fehérjék aktivált B limfocitákból differenciálódó plazmasejtek által termelt fehérje • antigén felismerés és megkötés • sejtekhez kötődés • immunsejtek egymással való kölcsönhatása • effektor funkciók beindítása • antigének eliminálása • komplement rendszer aktiválása (további szemináriumokon részletesebben)

41. A CITOKINEKLEGFONTOSABB SAJÁTSÁGAI - Az indirekt sejt-kommunikáció legfontosabb közvetítői az immunrendszerben a citokinek, amelyeket az immunrendszer “hormonjainak” is neveznek. Tulajdonságaik ennek megfelelően a hormonokhoz hasonlók: - A citokinek kis koncentrációban képesek hatni. - Egy adott sejt válaszadó képességét a citokin-specifikus receptorok megjelenése határozza meg. (A citokinek receptorai molekulacsaládokba sorolhatók) - A citokinek az őket termelő sejtre autokrin módon, a közeli sejtekre parakrin módon, a távol eső sejtekre endokrin módon hatnak és ezáltal sokféle sejt működését befolyásolhatják (pleiotróp hatás). - A különböző citokinek szinergista vagy antagonista módon is hathatnak egymás működésére, a egy adott sejtre többféle citokin is kifejtheti ugyanazt a hatást (redundáns hatás). - A citokinek eredetük és funkcionális sajátságaik alapján további alcsoportokba oszthatók.

42. CITOKINEK eredetük és funkcionális sajátságuk alapján: - limfokinek - monokinek - granulokinek - leukokinek - interleukinek (IL-1 – IL-36) funkciójuk alapján: - akut fázis reakcióban és gyulladási folyamatokban szerepet játszók - immunkompetens sejtek érésére és fejlődésére hatók - limfociták aktivációját és differenciációját szabályozók - vírusfertőzéseket gátlók - kemotaxis indukáló

43. CITOKINEK KEMOKINEK kemotaxis kiváltása (kemokin gradiens irányába) adhézió fokozása leukociták aktiválása makrofágok, endotélsejtek, keratinociták, fibroblasztok, simaizom sejtek, T limfociták, stb. termelik I TÍPUSÚ INTERFERONOK természetes immunitás elemei vírus ellenes védelemben játszanak szerepet, glikoproteinek IFNα vírussal fertőzött makrofágok és egyéb leukociták termelik IFNβ fibroblasztok termelik II TÍPUSÚ INTERFERONOK – immun interferonok IFNγ Th1, CD8+ és NK sejtek termelik vírus elleni védelem fő hatásuk a makrofágok aktiválása KEMOTAKTIKUS FAKTOROK a kemokinekkel együtt fontos szerepet játszanak a gyulladási folyamatokban a fagocita sejteket a gyulladás helyére toborozzák (pl. komplement fragmentumok)

44. A citokinek vázlatos kategorizálása termelő sejtek és funkció alapján – a teljesség igénye nélkül hormonhatású anyagok citokinek monokinek interleukinek kemokinek limfokinek interferonok

45. Citokinek elnevezései Konvencionális nevek (mindenféle elnevezés): TNF-a, I-309, IFN-g, GM-CSF, C3a ... Interleukinek (következetes elnevezés): IL-1, IL-2, IL-3……IL-36 (2012) Kemokinek: CCL1, CXCL1, XCL1, CX3CL1 (receptorjaik cisztein motívumai alapján) (CCLCCR, CXCLCXCR) Értelmezési nehézséget okozhat: • Egy adott citokint többféle néven nevezhetnek (IL-8 = CXCL8 kemokin) • Különböző citokineknek azonos alegységük lehet (IL-12, IL-23) - Nem mindig utal a név a receptor-ligand kapcsolatra!!! pl.: I-309=CCL1  CCR8 IL-8=CXCL8  CXCR1 de pl. IL-2  IL-2R

46. IL-2 IL-2 IL-2 IL-2 a a b a b g b g ligandum kötés nagy kicsi közepes közepes affinitása: (~10pM) (~10nM) (~100pM) (~1nM) nincs jelátvitel nincs jelátvitel jelátvitel jelátvitel TNF TNF TNF A citokinreceptorok vázlatos működése IL2R TNFreceptor 0 0 LIGANDUM INDUKÁLT ALEGYSÉG ASSZOCIÁCIÓ