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Púrpura Trombótica Trombocitopénica

Púrpura Trombótica Trombocitopénica. Vitoria, Octubre de 2007 Dr. J. de la Rubia Hospital La Fe, Valencia. Anemias Hemolíticas Microangiopáticas. Características. Depósito de agregados plaquetares en la microcirculación Alteraciones de laboratorio:

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Púrpura Trombótica Trombocitopénica

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Presentation Transcript

  1. Púrpura Trombótica Trombocitopénica Vitoria, Octubre de 2007 Dr. J. de la Rubia Hospital La Fe, Valencia

  2. Anemias Hemolíticas Microangiopáticas Características • Depósito de agregados plaquetares en la microcirculación • Alteraciones de laboratorio: • Anemia hemolítica intravascular mecánica por fragmentación (esquistocitos) con PAD negativa • Trombocitopenia de intensidad variable • Manifestaciones clínicas heterogéneas

  3. Anemias Hemolíticas Microangiopáticas Clasificación • Púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico-urémico (PTT/SHU) • Trombocitopenias del embarazo: síndrome HELLP, preeclampsia y eclampsia • Otros procesos: CID, sepsis, neoplasias diseminadas, HTA maligna, enfermedades autoinmunes

  4. PTT Antecedentes Históricos • 1924. Moschowitz publica el primer caso en una paciente (KZ) de 16 años con un cuadro de inicio brusco de cinco días de evolución con petequias, anemia, palidez seguido de parálisis, coma y muerte • El estudio microscópico mostró oclusión de arteriolas terminales y capilares por trombos hialinos • Sospechó “a powerful poison which had both agglutinative and hemolyitic properties”

  5. PTT Antecedentes Históricos • 1936. Baehr, Klemperer y Schifrin usan por separado los términos “púrpura”, “trombótica” y “trombocitopénica” • 1947. Singer. Introducción del acrónimo “P.T.T.” • 1962.Brain y cols. Caracterizan los cambios en los hematíes como un tipo de AHMA

  6. PTT Antecedentes Históricos • 1966. Amorosi & Ultmann. Descripción de la clásica pentada de signos clínicos (fiebre, alteraciones neurológicas y renales) y de laboratorio (trombocitopenia y hemólisis con esquistocitos) en 271 pacientes. Mortalidad del 90% • 1976-77. Control del cuadro mediante tratamiento con exanguino-transfusión • 1977. Byrnes & Khurana. Demostración de la utilidad de la infusión de PFC para el tratamiento

  7. PTT Antecedentes Históricos • 1970-1980. La infusión de plasma y la realización de recambios plasmáticos terapéuticos (RPT) se asociaban a control de las formas adquiridas idiopáticas de PTT • 1982. Moake. Presencia de multímeros de gran peso molecular (ULvWF) en plasma de pacientes con PTT recurrente • 1991. Rock; Bell. Superioridad de los recambios plasmáticos sobre la infusión de PFC en el tratamiento de pacientes con PTT

  8. PTT Antecedentes Históricos • 1998. Tsai; Furlan. Detección de autoanticuerpos IgG con actividad metaloproteinasa anti-FvW (FvW-cp) en plasma de pacientes con PTT adquirida • 1999. Furlan. Ausencia de FvW-cp en los pacientes con PTT congénita • 2001. Fujikawa; Zheng; Levy. Purificación y secuenciación de la FvW-cp (codificada en cromosoma 9) identificada como “ADAMTS”

  9. PTT Tipos • Idiopática • Congénita. Síndrome de Upshaw-Schulman. Recaídas cada 3-4 semanas. Niveles de ADMTS13 <5-50% • Adquirida. Adultos. En un 55-75% episodio único; recaídas múltiples en el 25-45%. Niveles de ADAMTS13 reducidos solo durante el episodio agudo

  10. PTT Tipos • Secundaria • Infecciones. Diarrea hemorrágica (E. Coli 0157:H7, Shigella),VIH • Otras causas • Fármacos (mitomicina C, ciclosporina, FK506, gemcitabina) • TPH, TOS, neoplasias (estómago y mama), enfermedades del tejido conectivo (lupus, esclerodermia) • Con frecuencia niveles de ADAMTS13 en límites normales; mala respuesta al tratamiento con plasma

  11. PTT

  12. PTT Incidencia y evolución clínica • Incidencia estimada: 3,7 casos por millón de habitantes • Más frecuente en mujeres • Tasa de remisiones completas: 90-95% • Riesgo de recaída: 35-40% • De días-años • No hay parámetros que la predigan

  13. PTT Diagnóstico 1. Suficiente para el diagnóstico; 2. Presentes en el 40-70% de los casos

  14. PTT Manifestaciones Clínicas

  15. PTT HallazgosdeLaboratorio

  16. PTT Patogenia • La lesión patognomónica es el microtrombo hialino de plaquetas • Las investigaciones se han centrado en • Lesión de la célula endotelial • Activación o agregación plaquetar • Homeostasis anormal del FvW

  17. PTT Fisiopatología • Investigación inicial (Moake) implicado: • Lesión de célula endotelial • Estrés de la pared causado por el flujo sanguíneo • Anomalías en el FvW • Multímeros circulantes de FvW anormalmente grandes • Presencia en circulación de multímeros no plegados (ULvWF)  agregación plaquetar anómala que ocasiona trombos en la microcirculación

  18. PTT Fisiopatología • Metaloproteinasa (ADAMTS13: ADisintegrin-like And Metalloprotease with eight ThromboSpondin-1-like domains) • Domino aminoterminal (reprolysin type) • Dominio disintegrina • Dominio “thrombospondin-1-like” • Dominio rico en cisteína (secuencia RGD) • Siete dominios adicionales “thrombospondin-1-like” • Porción carboxiterminal con dos dominios “CUB”

  19. PTT ADAMTS-13 • Proteína glicosilada de 190.000 Daltons codificada en cromosoma 9q34 • Sintetizada en células estrelladas hepáticas y células endoteliales • Actividad en plasma de adultos sanos del 50-178% • Niveles reducidos en CID, enfermedades hepáticas, neoplasias diseminadas, trastornos inflamatorios y metabólicos crónicos, gestantes y recién nacidos (siempre >10%)

  20. PTT ADAMTS13 • Nivel prácticamente ausente en PTT congénita por mutaciones homozigotas (o doble heterozigota) en cada uno de los dos genes 9q34 • Episodios de inicio habitualmente en la infancia; ocasionalmente asintomáticos durante años

  21. PTT Congénita Estructura y mutaciones de ADAMTS13

  22. PTT ADAMTS13 • Nivel reducido en episodios agudos de PTT adquirida e incremento de su actividad tras la recuperación • Detección de autoAc de tipo IgG en 44-94% de los pacientes • Defecto transitorio o intermitente en la regulación inmune de causa desconocida • En pacientes sin autoAc, ¿defecto en la producción?, ¿alteración en la supervivencia?, ¿limitaciones de la técnica?

  23. PTT Adquirida Autoanticuerpos anti ADAMTS13 20% 56% 100% 28% 64%

  24. PTT Fisiopatología Célula endotelial (cuerpos W-P) FvW expuesto ULFvW Normal FvW-cp ULFvW Gp Ib/IX/V Gp IIb/IIIa PTT hereditaria (S. de Upshaw-Schulman) ULvWF FvW-cp defectuosa Ausencia de proteolisis Agregación plaquetar PTT adquirida ULvWF FvW-cp activa Y IgG anti FvW-cp

  25. PTT ADAMTS13: significado pronóstico • Diferentes valores en pacientes con PTT • Niveles variables en otras situaciones • Los pacientes sin inhibidor pueden presentar clínica de PTT y beneficiarse de tratamiento con RPT • Se ha descrito la presencia aislada del inhibidor de ADAMTS13 sin manifestaciones clínicas de PTT

  26. PTT Niveles de ADAMTS13 20 pacientes con PTT idiopática ADAMTS13 <5% en 16/20 Mortalidad 15% 17 pacientes con PTT secundaria* ADAMTS13 <5% en 0/16 Mortalidad 59% Déficit grave + no inhibidor 8 casos Déficit grave + inhibidor 4 casos *TPH, gestación, fármacos 3 con enfermedad recurrente 1 muerto 100% RC clínica

  27. PTT NivelesdeADAMTS13 Coppo et al, 2005

  28. PTT ADAMTS13: Utilidaddiagnóstica

  29. PTT Diagnóstico Diferencial

  30. Síndrome HELLP Manifestaciones Clínicas (I) • Hipertensión arterial (80-90%) • Alteraciones renales (proteinuria 60-70%, hematuria, fallo renal agudo menos frecuente) • Síntomas abdominales inespecíficos (dolor en epigastrio o hipocondrio derecho, nauseas y vómitos) • Anemia hemolítica regenerativa de intensidad variable

  31. Síndrome HELLP Manifestaciones Clínicas (II) • Alteraciones en la coagulación tanto más frecuente cuanto mayor es la trombocitopenia (CID, 10-15%) • Afectación del sistema nervioso central (convulsiones, obnubilación, hemorragia) • Alteraciones visuales (desprendimiento de retina, ceguera transitoria)

  32. Síndrome HELLP Manifestaciones Clínicas (III) • Elevación variable de enzimas hepáticos. Otras complicaciones hepáticas raras (rotura de hígado, 1%) • Caída de plaquetas 1-2 días tras el parto y progresiva recuperación en los 2-3 días siguientes • En conjunto, mortalidad del 1-3% consecuencia del fracaso multiorgánico que caracteriza el cuadro

  33. Pre-eclampsia Manifestaciones Clínicas (I) • Hipertensión arterial (> 140/90) y proteinuria ( 0,3 g/día o >10 mg/dl en dos determinaciones) de aparición generalmente en el tercer trimestre • Trastorno muy frecuente. Incidencia del 5-13% de las gestaciones • Clínica inespecífica caracterizada por alteraciones visuales, cefalea, edemas, hiperreflexia, cambios en fondo de ojo, hiperuricemia

  34. Pre-eclampsia Manifestaciones Clínicas (II) • Asociada a trombocitopenia moderada en el 15-50% (puede ser uno de los hallazgos iniciales). Normalización de los recuentos a los 4-6 días postparto • Ausencia o mínima hemólisis y disfunción hepática • Alteraciones en la coagulación (descenso de PC y AT-III) con pruebas de coagulación plasmática generalmente normales

  35. Hígado Graso Agudo Manifestaciones Clínicas (I) • Cuadro típico del tercer trimestre. Incidencia de 1/13.000 embarazos. Clínica inespecífica (náuseas, vómitos, malestar, dolor abdominal) • Alteraciones hepáticas constantes (parámetros de colestasis) y bioquímicas frecuentes (hipoglucemia, hipoalbuminemia) • Una proporción variable cumple criterios de preeclampsia

  36. Hígado Graso Agudo Manifestaciones Clínicas (II) • Prolongación de tiempos plasmáticos y CID frecuente (75%). Hipofibrinogenemia y, a veces, trombocitopenia • Anemia hemolítica rara. El fallo renal aparece en cuadros muy evolucionados • Como complicaciones graves: Disfunción del SNC (encefalopatía, convulsiones, coma), insuficiencia respiratoria, hemorragia digestiva o uterina

  37. PTT y Gestación Manifestaciones clínicas que aconsejan RPT • Alteraciones hematológicas • Trombocitopenia y AHMA grave que empeoren >3 días tras el parto • Parámetros de coagulación normales • Alteraciones neurológicas • Alteraciones graves del estado mental • Focalidad (afasia o déficits motores focales) • Convulsiones no asociadas a HTA grave o que aparecen >3 días tras el parto

  38. PTT y Gestación Manifestaciones clínicas que aconsejan RPT • Alteraciones renales • Fracaso renal agudo oligúrico • Otras alteraciones • HTA en resolución • Incrementos progresivos de LDH asociados a normalización de otros parámetros de funcionalismo hepático (GOT y GPT)

  39. PTT Tratamiento • Inicio inmediato tras el diagnóstico • Los recambios plasmáticos empleando PFC son la única medida terapéutica de eficacia demostrada • Definición de remisión no uniforme: • Plaquetas >100-150 x109/L durante 2-3 días consecutivos • LDH normal • Desaparición de síntomas clínicos (no la función renal)

  40. PTT Tratamiento • PTT congénita: Infusión de PFC (1 cada 3 semanas) • PTT adquirida idiopática: Recambios plasmáticos • Inicio inmediato tras el diagnóstico • Uso de PFC o criosobrenadante como solución de reposición • Resultados superiores a la infusión de plasma (Rock, 1991) • Diarios hasta alcanzar RC • Ausencia de estudios sobre la supresión (progresiva o brusca)

  41. PTT Congénita Infusióndeplasmay cifra de plaquetas

  42. PTT Adquirida Recambios plasmáticos vs. Infusión de PFC Rock et al, 1991

  43. PTT Adquirida Recambios plasmáticos vs. Infusión de PFC Rock et al, 1991

  44. PTT Adquirida Recambios plasmáticos vs. Infusión de PFC Rock et al, 1991

  45. PTT Adquirida Aféresis terapéutica: Categoría I (ASFA) • Categorías terapéuticas • Categoría I: El RPT es el tratamiento estándar, de eficacia probada en ensayos clínicos controlados y basado en una experiencia publicada amplia y uniforme • Categoría II. El RPT es aceptado como tratamiento de soporte • Categoría III. Evidencia conflictiva o insuficiente para establecer la eficacia del tratamiento • Categoría IV. Disponibilidad de ensayos clínicos controlados que han confirmado la ausencia de eficacia

  46. PTT Complicacionesde los RPT • Relacionadas con el CVC Núm. • De la inserción (hemo/neumotórax) 4 • Sepsis 15 • Trombosis 10 • Relacionadas con el PFC • Reacciones alérgicas (hipotensión, hipoxemia) 4 • Infección <1 • Relacionadas con la máquina de aféresis • Plaquetoaféresis accidental <1

  47. PTT Recambios plasmáticos con o sin Corticoides Total Pacientes (108) GC (54) RP+GC (54) GC (30) Resistencia (24) RP+GC (78) RC (28) Recaída (2) RC (11) Recaída (67) VCR (2) Esplenectomía (6) Muertes (1) Muertes (0) Muertes (2) Muertes (0) Muertes (1) Muertes (7) Bell et al, 1991

  48. PTT TransfusionesdePlaquetas • La PTT NO es un trastorno plaquetar primario y la transfusión de plaquetas NO forma parte del tratamiento estándar de los pacientes con PTT • Su administración está CONTRAINDICADA • No contribuye a resolver la trombocitopenia • Puede aumentar la gravedad de las manifestaciones clínicas (incluso ocasionar muerte súbita) • Nunca deben administrarse antes del inicio del tratamiento con RPT

  49. PTT TransfusióndePlaquetas De la Rubia et al, 2002

  50. PTT Hospital U La Fe (1992-2005) *Gestantes: 4 +1 asociada a recaída (12%); †Cr >2: 11 (33%)

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