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La vaccinazione come prevenzione primaria delle patologie correlate all’infezione da HPV Cristina Giambi – Istituto Superiore di Sanità Torino, 20 Giugno 2008. Contenuti della presentazione. I vaccini contro l’HPV: efficacia, immunogenicità e sicurezza.

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  1. La vaccinazione come prevenzione primaria delle patologie correlate all’infezione da HPV Cristina Giambi – Istituto Superiore di SanitàTorino, 20 Giugno 2008

  2. Contenuti della presentazione • I vaccini contro l’HPV: efficacia, immunogenicità e sicurezza. • Le strategie vaccinali: criteri e scelte in Italia e all’estero. • Le attività di ricerca in corso.

  3. Composizione vaccini HPV particelle simil-virali (VLP “Virus-like Particles”)‏ + Adiuvanti

  4. Vaccini preventivi contro l’HPV • Gardasil (Merck)‏ • Vaccino quadrivalente (tipi 16/18/6/11) • Somministrato in 3 dosi IM (0, 2 e 6 mesi)‏ • Adiuvante: alluminio • autorizzato per l’uso (FDA, EMEA) registrato in Italia • Cervarix (GlaxoSmithKline)‏ • Vaccino bivalente (tipi 16/18)‏ • Somministrato in 3 dosi IM (0, 1 e 6 mesi) • Adiuvante: AS04 (Al(OH)3 + + MPL®)‏ • autorizzato per l’uso (EMEA) registrato in Italia

  5. Come si valuta l’efficacia dei vaccini contro l’HPV? Endpoint clinici: CIN1 CIN 2-3 HPV+ carcinoma della cervice Endpoint virologici: infezione incidente Infezione persistente presenza di genotipi specifici nelle lesioni cliniche Endpoint immunologici tassi di sieroconversione medie geometriche dei titoli anticorpali

  6. GARDASIL:Indicazioni terapeutiche/1 prevenzione: della displasia di alto grado del collo dell’utero (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dell’utero HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006

  7. GARDASIL:Indicazioni terapeutiche/2 L’indicazione è basata sulla dimostrazione di: • efficacia e immunogenicità di Gardasil in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni • immunogenicità in bambini ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni. L’efficacia protettiva non è stata valutata nei maschi Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006

  8. CERVARIX:Indicazioni terapeutiche/1 prevenzione: • della neoplasia intraepiteliale della cervice uterina di grado elevato (CIN 2/3) e del cancro della cervice uterina legato causalmente all’ HPV 16 e 18. Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007

  9. CERVARIX: Indicazioni terapeutiche/2 L’indicazione è basata sulla dimostrazione di: • efficacia e immunogenicità di Cervarix in donne adulte di età compresa tra 15 e 25 anni • immunogenicità in bambini ed adolescenti di età compresa tra 10 e 25 anni. Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007

  10. Fonte: EMEA, Gardasil, Data on file

  11. GARDASIL - POPOLAZIONI UTILIZZATE PER LE ANALISI DEGLI STUDI DI EFFICACIA Popolazione Per Protocollo (PPE Per Protocol Efficacy) (tutti gli studi 87% delle donne partecipanti): • Somministrazione di 3 dosi entro 1 anno dall’arruolamento • naive (negativi alla PCR e sieronegativi) a HPV 6,11,16,18 all’arruolamento e fino ad 1 mese dopola terza dose (7°mese)‏ • assenza di violazioni maggiori dal protocollo • Efficacia misurata a partire dalla visita al 7° mese Fonte: NEJM; May 2007

  12. Popolazione Intention to treat population (ITT, tutte le partecipanti)‏ • Somministrazione di almeno 1 dose di vaccino • Tutte le donne inizialmente randomizzate • Efficacia misurata a partire da 1 giorno dopo la 1° dose • Efficacia valutata anche per le lesioni di alto grado causate da tipi di HPV non contenuti nel vaccino. Fonte: NEJM; May 2007

  13. EFFICACIA NELLA POPOLAZIONE PPE – analisi combinata di 4 Trial con follow-up a 2.5 e 3.5 anni Endpoints Gruppo vaccino (N=10.291)‏ Gruppo Placebo (N= 10.292)‏ Efficacia vaccino soggetti N. casi soggetti N. casi % (95% CI)‏ Lesioni associatecon HPV 16 o 18 8579 1 8550 85 99 (93-100)‏ Tipo di lesioni CIN 2 CIN 3 Adeno-ca in situ 8579 8579 8579 0 1 0 8550 8550 8550 56 51 7 100 (93-100)‏ 98 (89-100)‏ 100 (31-100)‏ Tipo di HPV HPV 16 HPV 18 7455 7450 1 0 7265 7381 73 18 99 (92-100)‏ 100 (78-100)‏ Fonte: Lancet; June 2007

  14. EFFICACIA NELLA POPOLAZIONE INTENTION TO TREAT analisi combinata di 4 Trial con follow-up a 2.5 e 3.5 anni Endpoints Gruppo vaccino (N=10.291)‏ Gruppo Placebo (N= 10.292)‏ Efficacia vaccino soggetti N. casi soggetti N. casi % (95% CI)‏ Lesioni associatecon HPV 16 o 18 10291 142 10292 255 44 (31-55)‏ Tipo di lesioni CIN 2 CIN 3 Adenoca in situ 10291 10291 10291 82 99 6 10292 10292 10292 163 162 13 50 (34-62)‏ 39 (21-53)‏ 54 (< 0-86)‏ Tipo di HPV HPV 16 HPV 18 10291 10291 134 8 10292 10292 232 42 42 (28-54)‏ 81 (59-92)‏ Fonte: Lancet; June 2007

  15. Lesioni associate con HPV 16 o 18 Adenoca in situ CIN 2 CIN 3 HPV 16 HPV 18 98% 100% 100% 100% 97% 97% 100 79% 57% 50 45% 44% 42% 28% 0 Per protocol population Intention to treat population EFFICACIA (%) DI GARDASIL SULLE LESIONI ASSOCIATE A HPV 16 o 18 follow-up a 4 anni STUDIO FUTURE II Fonte: modificata da NEJM 2007

  16. Efficacia del Gardasil per lesioni associate con qualunque tipo di HPV (intention to treat e per protocol popoulation) - FUTURE II Gruppo vaccino (N=6087)‏ Gruppo Placebo (N= 6080)‏ Efficacia vaccino soggetti N. casi soggetti N. casi % (95% CI)‏ 6087 219 6080 266 17 (1-31)‏ Lesioni associate con ogni tipo di HPV – Intention to treat population 4693 95 4703 130 27 (4-44)‏ Lesioni associate con ognitipo di HPV – Per protocol population Fonte: NEJM 2007

  17. Fonte: EMEA, Cervarix, Data on file

  18. Cervarix: Valutazione di efficacia Analisi pre-specificata(circa l’80% dei soggetti arruolati)‏ • Donne • negative per HPV 16,18 sia alla PCR che alla ricerca degli anticorpi specifici, prima di iniziare il ciclo vaccinale, e fino ad 1 mese dopo la terza dose • almeno una dose di vaccino • citologia negativa all’arruolamento • assenza di violazioni maggiori dal protocollo Analisi post-hoc • In caso di lesione CIN 2+ con infezione da più tipi di HPV: • sono stati valutati i tipi di HPV presenti al momento della diagnosi di CIN 2+, e quelli eventualmente presenti in precedenti prelievi. • le lesioni CIN 2+ sono state attribuite al tipo di HPV presente nei prelievi precedenti la diagnosi. Fonte: Lancet; June 2007

  19. EFFICACIA DEL CERVARIX NELLA PREVENZIONE DEL CIN2+ E DELL’NFEZIONE PERSISTENTE HPV 16/18+ A 15 MESI DI FOLLOW-UP DALL’ULTIMA DOSE DEL VACCINO Endpoints Gruppo vaccino (N=7.778)‏ Gruppo Placebo (N= 7.838)‏ Efficacia vaccino soggetti N. casi soggetti N. casi % (95% CI)‏ Cin 2+ HPV 16 e/o 18 HPV 16 HPV 18 7788 6701 7221 2 1 1 7838 6717 7258 21 15 6 90,4 (53-99)‏ 93,3 (47-100)‏ 83,3 (<0 -100)‏ Infezione persistente a 12 mesi 3386 2945 3143 3611 3611 HPV 16 e/o 18 HPV 16 HPV 18 Altri Hpv oncogeni Hpv oncogeni 11 7 4 100 112 3437 2972 3190 3632 3632 46 35 12 137 180 75,9 (48-90)‏ 79,9 (48-94)‏ 66,2 (<0 -94)‏ 27,1 (0.5-46.8)‏ 38,2 (18-53,7) Fonte: Paavonen Lancet; June 2007

  20. Numero partecipanti Follow-up medio % efficacia (IC 95%)‏ Tipo vaccino Età vaccinate Non vaccinate PPE ITT ITT, tutti i tipi di HPV Pre-specifi cata Post hoc Quadri-valente* 16-26 anni 10.291 10.292 3 anni 99 (93-100)‏ 44 (31-55)‏ 18 (7-29)‏ - - Bi- valente** 15-25 anni 7.788 7.838 15 mesi - - - 90 (53-99)‏ 100 (74-100)‏ Gardasil e Cervarix: stime di efficacia *Adattato da Ault, 2007 ** Adattato da Paavonen, 2007

  21. Risposta immune all’infezione naturale da HPV • L’infezione da HPV non produce viremia • Gli HPV che infettano le mucose genitali non causano una risposta immune consistente. • A seguito di una infezione naturale solo il 50-60% delle donne sviluppa anticorpi serici. • La protezione e la durata dell’immunogenicità a seguito di un’infezione naturale non sono note. Si pensa che reinfezioni con lo stesso genotipo siano possibili. • l’infezione persiste più a lungo nei soggetti immunodepressi.

  22. Risposta immune alla vaccinazione contro l’HPV • I meccanismi di protezione dei vaccini HPV sono poco conosciuti, l’attività cruciale per la protezione sembrano essere gli alti livelli di IgG neutralizzanti. • I vaccini contro l’HPV inducono una risposta anticorpale nella quasi totalità dei soggetti vaccinati • I livelli anticorpali a seguito della vaccinazione sono più elevati rispetto a quelli indotti dall’infezione naturale, in tutte le classi di età prese in esame, e sono maggiori nei giovani (<15 anni). • Il livello anticorpale minimo per la protezione è sconosciuto

  23. END POINT IMMUNOLOGICI PRIMARI • Media geometrica di titoli anti HPV 6, 11, 16, 18 un mese dopo la terza dose (7° mese). • Proporzione di soggetti che hanno sieroconvertito a ciascuno dei 4 antigeni un mese dopo la terza dose (7° mese). Per i vaccini HPV non è stato ancora identificato un livello minimo anticorpale associato alla protezione. Fonte: EMEA, Gardasil Scientific Discussion, 2006

  24. HPV6 HPV11 HPV16 HPV18 HPV6 HPV11 HPV16 HPV18 Femmine 16-23 anni Maschi 10-15 anni Femmine 10-15 anni Percentuale di sieroconversione all’HPV 6, 11, 16, 18 al terzo e al settimo mese dall’arruolamento 100 99,5 99 98,5 98 97,5 97 96,5 96 95,5 95 MESE 3 MESE 7 Fonte: EMEA, Gardasil Scientific Discussion, 2006

  25. Fonte: EMEA/FDA, Gardasil Data on file, 2006

  26. 100% 100% 99% 99.7% 100% 100% 99% 100% 17% 12% 10% 12% 11% 10% 6% 0% 0% 0% Cervarix: sieropositività e titoli anticorpali fino a 4.5 annidalla terza dose log (ELU/ml)‏ HPV-16 10000 % seropositive Vaccine HPV-16 IgG Placebo IgG 1000 17 fold higher 100 Natural Infection 10 1 month 0 month 7 month 12 month 18 [M25-M32] [M33-M38] [M39-M44] [M45-M50] [M51-M53] HPV-001 HPV-007 Months follow up time Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55

  27. Cervarix: : sieropositività e titoli anticorpali fino a 4.5 anni dalla terza dose 100% 100% 99% 99.7% 99% 100% 99% 100% 17% 9% 16% 10% 12% 13% 7% 0% 0% 0% log (ELU/ml)‏ HPV-18 10000 % seropositive Vaccine HPV-18 IgG Placebo IgG 1000 100 14 fold higher Natural Infection 10 1 month 0 month 7 month 12 month 18 [M25-M32] [M33-M38] [M39-M44] [M45-M50] [M51-M53] HPV-001 HPV-007 Months follow up time Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55

  28. EVENTI AVVERSI La percentuale di soggetti che ha riportato un evento avverso è risultata simile tra il gruppo dei vaccinati e quello placebo. Pochi soggetti hanno riportato eventi avversi gravi e le proporzioni sono risultate analoghe tra vaccinati e placebo. L’insorgenza di malattie autoimmuni sistemiche non ha evidenziato differenze nel gruppo dei vaccinati rispetto ai placebo. I decessi avvenuti non sono risultati correlabili al vaccino.

  29. FUTURE II. EVENTI AVVERSI Vaccino N (%)‏ Placebo N (%)‏ Differenza di rischio (95% CI) Eventi avversi entro 15 giorni n. donne vaccinate con ≥1 dose n. donne con follow-up completo Soggetti con ≥1 evento (%)‏ Reazioni locali Dolore Eventi avversi sistemici Eventi avversi gravi, tutte le partecipanti Qualunque evento grave Evento grave al sito di iniezione Decesso 457 448 378 (84.4)‏ 372 (83.0)‏ 275 (61.4)‏ 6019 45 (0.7)‏ 3 (<0.1)‏ 7 (0.1) 454 447 348 (77.9)‏ 339 (75.8)‏ 268 (60.0)‏ 6031 54 (0.9)‏ 2 (<0.1)‏ 5 (0.1)‏ 6.5 (1.4-11.7)‏ 7.2 (1.9-12.5)‏ 1.4 (-5-7.8)‏ -0.1 (-0.5-0.2)‏ 0 (-0.1-0.1)‏ 0 (-0.1-0.2)‏ Fonte: NEJM; May 2007

  30. Cervarix: dati di sicurezza Vaccine N (%)‏ Placebo N (%)‏ Adverse events Women with at least 1 adverse event reported 54 (15.4%)‏ 81 (23.5%)‏ Adverse events reported 65 98 New Onset Chronic Disease (NOCD)* Women with at least 1 NOCD event reported 10 (2.9%)‏ 18 (5.2%)‏ NOCD events reported 10 19 Serious adverse events Women with at least 1 SAE 16 (4.6%)‏ 19 (5.5%)‏ SAEs reported 21 19 * Includes (not necesserely occurring): endocrine, muscolosketal, connettive tissue, immune system disorders, metabolism and nutrition, respiratory and thoracic disorder Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55 ATP Safety analysis

  31. Meta-analisi degli eventi avversi gravi e dei decessi in studi sulla vacinazione profilattica contro le infezioni e le lesioni HPV correlate Fonte: Rambout et al. CMAJ 2007

  32. Sorveglianza post-marketing USA • Al 4 giugno 2007, distribuite oltre 5 milioni di dosi • I dati di farmacovigilanza statunitensi (VAERS) non hanno mostrato segnali di allarme, e non sono state intraprese misure a riguardo. • La maggioranza delle segnalazioni ha riguardato reazioni locali nella sede di iniezione, e vi sono casi dei casi di svenimento dopo l’iniezione. • Per questo, le norme di buona pratica vaccinale prevedono che le persone vaccinate restino per almeno 15 minuti dopo la somministrazione nell’ambulatorio dove la vaccinazione è stata seguita. • Sono stati segnalati tre decessi in associazione temporale con la vaccinazione. • Cause decesso: embolia polmonare, miocardite, disturbo della coagulazione. Non vi sono evidenze di un’associazione causale con la vaccinazione.

  33. USO IN GRAVIDANZA Non essendo stati effettuati studi specifici sul vaccino in donne in gravidanza il suo uso non è raccomandato. Gravidanze insorte accidentalmente durante gli studi clinici: • 1.396 in vaccinate • 1.436 nel gruppo placebo di cui: • 112 nel gruppo vaccino • 115 nel gruppo placebo con concepimento entro 30 giorni da una vaccinazione Incidenza di aborti spontanei, morti intra-uterine e anomalie congenite sovrapponibile nei due gruppi, e coerenti con quanto osservato in giovani donne. ACIP, 2007: se vaccinazione in gravidanza, nessun intervento necessario. Rimandare il completamento del ciclo vaccinale a fine gravidanza Fonte: NEJM, May 2007; MMWR, March 2007

  34. AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’IMPIEGO • Il vaccino non ha mostrato di avere effetto terapeutico. • La vaccinazione non sostituisce l’abituale screening del collo dell’utero. • Non vi sono dati circa l’impiego del vaccino in soggetti con una risposta immunitaria ridotta. • La durata della protezione conferita non è attualmente nota, è stata osservata un’efficacia protettiva prolungata per 5 anni dopo il completamento del ciclo delle 3 dosi.

  35. LE DOMANDE APERTE CHE NECESSITANO DI RICERCA POST-MARKETING • Durata della risposta immunitaria ed eventuale necessità di dosi di richiamo • Evidenze di sicurezza derivate dall’esperienza di vaccinazione su larga scala • Efficacia sul campo nel ridurre l’incidenza dei tumori alla cervice e altri tumori HPV -correlati • Valutazione della possibile pressione selettiva sui tipi di HPV circolanti • Co-somministrazione • Impatto sullo screening per la prevenzione secondaria del carcinoma della cervice uterina

  36. GARDASIL - RISK MANAGEMENT PLAN Aspetti sulla sicurezza Attività di farmacovigilanza proposte Vaccinazione in gravidanza Registro delle gravidanze su base volontaria in USAe Francia Studio post-marketing di sorveglianza della sicurezza: Studio osservazionale USA Studio del Registro Nazionale Norvegese Potenziale pressione selettiva Parte dello studio del Registro Nazionale Norvegese Durata dell’efficaciae necessità di un richiamo Sicurezza Studio del Registro Nazionale Norvegese per valutazione efficacia e immunogenicità a lungo termine. Studio di coorte sugli adolescenti per valutare immunogenicità ed efficacia dal 16° anno di vita Studio di sorveglianza post marketing sulla sicurezza a breve termine (60 giorni dalla vaccinazione) in USA Studio del Registro Nazionale Norvegese sulla sicurezza a lungo termine Estensione dello studio sugli adolescenti sulla sicurezza a lungo termine

  37. Quali variabili prendere in considerazione nella programmazione di una strategia vaccinale? • Importanza della condizione • Efficacia del vaccino • Sicurezza del vaccino • Esistenza di alternative alla vaccinazione • Come reagirà la popolazione • Come reagiranno i servizi

  38. Una road-map • Necessaria decisione tempestiva per evitare pratica vaccinale ‘selvaggia’  percorso condiviso tra Ministero, AIFA e Regioni • Istituzione Gruppo di Lavoro: Ministero, Regioni, AIFA, ISS, esperti esterni. • Elaborazione di una Raccomandazione condivisa con Coordinamento Interregionale per la prevenzione e principali società scientifiche • Presentazione documento condiviso al tavolo dei LEA ed alla Conferenza Stato Regioni. • Diffusioni ampia dell’accordo raggiunto ed inizio delle attività di monitoraggio della vaccinazione. D.G. Prevenzione Sanitaria – Ufficio Malattie Infettive e Profilassi Internazionale

  39. Strategie di vaccinazione per HPV in USA e EU • Agosto 2006: Guida OMS per l’introduzione dei vaccini HPV • target prioritario: pre-adolescenti tra 9 e 13 anni • target secondari: ragazze tra 14 e 26 anni e i maschi • USA, giugno 2006: raccomandato per bambine tra 9 e 12 anni e recupero delle ragazze 13-26 anni mai vaccinate o che non hanno completato il ciclo vaccinale. • Il costo è a carico del cittadino con possibilità di rimborso da parte dell’eventuale compagnia assicurativa • EU, al 15 Aprile 2006: raccomandato per bambine e ragazze in Austria, Francia, Germania e Italia.

  40. Status of decision making process on HPV vaccine introduction (as to January 2008)‏ EU + EEA countries Program implemented (7)‏ Recommendation (8)‏ not yet (14)‏ source: VENICE

  41. Strategia di vaccinazione in Italia • Parere CSS, dell’11/01/07: gratuito per le bambine nel dodicesimo anno di età, considerare il recupero a 18 o 25 anni • Determinazione AIFA del 28/02/2007: fascia H-RR, gratuito per le bambine nel dodicesimo anno di vita. • Documento sottoposto alla Conferenza Stato Regioni: valutazione compartecipazione spesa per ragazze e donne da 12 a 26 anni

  42. Perché le dodicenni? • migliore efficacia nella popolazione che non ha ancora iniziato l’attività sessuale • migliore risposta immunitaria al vaccino • limitata esperienza circa l’effetto del vaccino in gravidanza; • difficoltà di invitare alla vaccinazione le adolescenti e le giovani donne non coinvolte in programmi di prevenzione attiva, e di garantirne l’adesione ad un ciclo di 3 dosi; • proporre una stima finanziaria dei costi sostenibile da tutte le Regioni (uniformità di accesso gratuito)‏

  43. I punti chiave • Vaccinazione delle ragazze nel corso del dodicesimo anno di età • Valutare le risorse pubbliche disponibili, l’impatto organizzativo e gli adattamenti necessari per essere operativi dal 1 gennaio 2008 • Coordinamento delle azioni • informazione/formazione operatori • informazione cittadini • registro delle vaccinate • sorveglianza eventi avversi • sorveglianza risultati

  44. I rischi da evitare • False attese sugli effetti del vaccino • Falsa sicurezza verso altre infezioni sessualmente trasmesse • Minore adesione allo screening mediante Pap-test

  45. Gap conoscitivi sulle strategie vaccinali bisognosi di ricerca post-marketing • definizione della popolazione target • accettabilità del vaccino • capacità di raggiungere le donne socialmente deprivate • impatto sulle politiche di screening • valutazioni costi-efficacia

  46. ATTIVITÀ DI RICERCA FINANZIATE DAL MINISTERO DELLA SALUTE • Baseline di incidenza e mortalità per carcinoma della cervice in Italia (Istituto Superiore d Sanità)‏ • Prevalenza delle infezioni da HPV in donne 25-64 anni (Agenzia di Sanità Pubblica Regione Lazio)‏ • Prevalenza delle infezioni da HPV in donne 18-24 anni (Istituto Superiore di Sanità e CPO Torino)‏ • Fattibilità dell’offerta vaccinale (Istituto Superiore di Sanità e CPO Torino)‏ • Indagine conoscenza, attitudine e pratica sulla prevenzione del carcinoma della cervice rivolta alle donne 18-26 anni (Istituto Superiore di Sanità e CPO Torino)‏ • Valutazioni costi-efficacia delle strategie di prevenzione primaria e secondaria attraverso modelli matematici (CSPO Firenze)‏

  47. Sorveglianza delle reazioni avverse dopo vaccinazione anti-HPV Obiettivi Condurre una sorveglianza attiva sulla popolazione di donne di età 9-26 anni che hanno ricevuto la vaccinazione anti-HPV • Sorveglianza delle reazioni avverse comuni: per ottenere dati nazionali utili per la comunicazione agli operatori sanitari ed al pubblico e per stimare l’impatto degli eventi comuni sulla compliance al completamento del ciclo vaccinale. • Sorveglianza delle reazioni avverse rare: in particolare delle malattie autoimmuni per le quali la definizione di una la linea di base permetterà di stimare la frequenza attesa di tali eventi nelle donne di età 9-26 anni e confrontarla con quella osservata, stimata attraverso il record linkage delle donne vaccinate con gli archivi dei ricoveri ospedalieri e di mortalità.

  48. Metodi: • Organizzazione dello studio: lo studio sarà coordinato dal Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) dell’Istituto Superiore di Sanità. • Criteri di inclusione per le ASL: saranno incluse nello studio le ASL dotate di anagrafi vaccinali informatizzate, nelle quali è possibile la registrazione dei dati di vaccinazione e di follow-up secondo un formato standard.

  49. Unico software Vari software Nessuna informatizzazione Percentuale di Asl italiane con anagrafi vaccinali informatizzate 100% 100% 100% 100% 100% 90,5% 94,7% 100% 100% 61,5% 100% A livello nazionale: 72% 100% 75% 66,7% 92,3%

  50. Regioni partecipanti ASL NORD Tot. Inf. Lombardia 15 15 Trento 1 Bolzano 4 4 Emilia R 11 11 ASL CENTRO Tot. Inf. Toscana 12 12 Umbria 4 Lazio 12 10 ASL SUD+I Tot. Inf. Molise 4 Basilicata 5 5 Puglia 12 Sicilia 9

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