Neurobiologie des Drogues : Vers une Théorie Unitaire ?

1. Neurobiologie des Drogues : Vers une Théorie Unitaire ? J. Zwiller Inserm U575

2. La voie DA méso-corticolimbique CFr Glu NAc DA VP VTA GABA Amyg

3. La Théorie Unitaire Ethanol Nicotine + Glu n DA NMDA + Cannabis GABA CB1 GABA Cocaïne Amphétamines Ethanol GABAA Héroïne VTA NAc µ

4. Cocaïne

5. Mode d'action de la Cocaïne K+ MAO Na+ ATP DA DAT - X 2 Na+ 1 Cl- COCAINE La Cocaïne inhibe les transporteurs DAT, SERT et NAT

6. Mode d'action des Amphétamines VMAT2 DA H+ ATPase MAO K+ Na+ ATP DAT 2 Na+ 1 Cl- AMPHETAMINE

7. Les Amphétamines substituées Amphétamine CH NH2 CH2 ‘Speed, hearts, upper’ CH3 CH3 CH3 Méthamphétamine NH CH CH2 ‘Crank, fast, ice’ O MDMA CH NH CH2 CH3 CH3 ‘Ecstasy, XTC, peace’ O F3C CH NH CH2 CH3 C2H5

8. Neurotoxicité de la Méthamphétamine Glu Méthamphétamine MK801 DA Réc. NMDA Ca++ Arg nNOS Cu/Zn-SOD O2.- H2O2 NO Peroxynitrite ONOO- Apoptose (neurones DA)

9. MDMA et toxicité Sérotonine Immunoréactivité 5-HT / FrCx Contrôle 2 sem MDMA 7 ans MDMA Hatzidimitriou et al, J Neurosci, 1999

10. La Théorie Unitaire Ethanol Nicotine + Glu n DA NMDA + Cannabis GABA CB1 GABA Cocaïne Amphétamines Ethanol GABAA Héroïne VTA NAc µ

11. Mode d'action des agonistes cannabinoïdes Elément pré-synaptique + Inhibition de la libération de GABA Anandamide D9-THC

12. Quel est le rôle de la dopamine dans la récompense ?

13. Hypothèse de l’hédonie • Illustrée par des citations : • "DA junctions represent a synaptic way station… where sensory inputs are translated into the hedonic messages we experience as pleasure, euphoria or yumminess" (Wise) • "Addictive drugs activate brain-reward mechanisms (meso-NAc DA), resulting in the 'hit', 'high' or 'blast' sought by human users of such drugs" (Gardner) • "The mesocorticolimbic DA system is critical for psychostimulant activation… and plays a role in the reinforcing action of other drugs" (Koob & Le Moal)

14. Hypothèse de l’hédonie /2 Mais… • La lésion massive des neurones DA par la 6-OHDA n'abolit pas les réactions de 'liking' au gout sucré(Berridge) • L'hyperdopaminergie (amphétamine) n'augmente pas la réaction au gout sucré • Chez les souris KO DAT (hyperDA), pas d'augmentation de la réaction du 'liking' à l'eau sucrée, MAIS une augmentation du 'wanting' dans des tests de motivation (Zhuang) La récompense peut être décomposée en 3 composantes : 'liking', 'wanting' et 'learning' (Berridge)

15. Hypothèse de l’hédonie /3 "I no longer believe that the amount of pleasure felt is proportional to the amount of DA floating around in the brain" (Wise) Souris KO-DAT hyperDA Cagniard et al, 2006 • Hypothèse non validée • DA pas nécessaire pour les réactions de 'liking' • DA pas suffisante pour amplifier l'impact hédonique, si l'on considère liking et wanting séparément

16. Hypothèse de l’apprentissage lié à la récompense • Arguments de l'électrophysiologie, neurochimie, neuroimagerie • Neurones DA sont activés en anticipation de la récompense conditionnée (Schultz, 2002),en accord avec le modèle de l'erreur sur la prédiction DV > 0 ; DA DV = 0 ; DA • Proposé (Everitt/ Montague) que l'impact des drogues était supérieur à l'attente (DA ), d'où sur-apprentissage • DA joue-t-elle un rôle causal dans l'apprentissage ? • Illustrée par des citations : • "There is now much evidence that integration of DA and Glu-coded signals… is a fundamental event underlying long-term plasticity and reward-related learning" (Kelley) • "DA neurons appear to emit a reward prediction error signal" (Schultz)

17. Hypothèse de l’apprentissage lié à la récompense /2 • DA nécessaire ? • Si on considère les souris DD (DA depleted) TH-/-, DBHTH/+ • Préfèrent sucrose/eau • Apprennent des tâches de CPP labyrinthe Cannon & Palmiter, 2003 NON "We conclude that mice lacking DA find the sweet tastes of sucrose and saccharin rewarding"

18. Hypothèse de l’apprentissage lié à la récompense /3 • DA suffisante ? • Si on considère les souris KO DAT : • N'apprennent pas plus vite ni mieux un test conditionnement Pavlovien Cagniard et al, 2006 NON "The data suggest that motivation to work, but not learning, for a food reward appears to be under the critical influence of dopaminergic activity"

19. Si la DA n'est ni nécessaire, ni suffisante pour apprendre, pourquoi l'activation des neurones DA obéit-elle aux équations de l'erreur sur la prédiction ? C'est sans doute que les neurones DA reçoivent les signaux d'apprentissage comme input et en font autre chose… • Berridge/ Robinson : C'est une valeur ajoutée d'ordre motivationnelle'Incentive salience' "une réponse motivationnelle conditionnée reliée à un stimulus associé à une récompense" En résumé, si la récompense peut être décomposée en 3 composantes : 'wanting', 'learning' et 'liking', la DA n'est impliquée que dans le 'wanting'