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基因的表达与调控（下） 真核生物基因表达的调控

基因的表达与调控（下） 真核生物基因表达的调控. ☻ 真核基因表达调控的最显著特征是能在 特定时间 和 特定的细胞 中激活 特定的基因 ，从而实现“预定”的、有序的、不可逆转的分化、发育过程，并使生物的组织和器官在一定的环境条件范围内保持正常功能。. ☻ 真核生物基因调控，根据其性质可分为两大类：

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基因的表达与调控（下） 真核生物基因表达的调控

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  1. 基因的表达与调控（下）真核生物基因表达的调控基因的表达与调控（下）真核生物基因表达的调控

  2. ☻ 真核基因表达调控的最显著特征是能在特定时间和特定的细胞中激活特定的基因，从而实现“预定”的、有序的、不可逆转的分化、发育过程，并使生物的组织和器官在一定的环境条件范围内保持正常功能。

  3. ☻ 真核生物基因调控，根据其性质可分为两大类： 第一类是瞬时调控或称可逆性调控，它相当于原核细胞对环境条件变化所做出的反应，包括某种底物或激素水平升降及细胞周期不同阶段中酶活性和浓度的调节。  第二类是发育调控或称不可逆调控，是真核基因调控的精髓部分，它决定了真核细胞生长、分化、发育的全部进程。

  4. 根据基因调控在同一事件中发生的先后次序又可分为：根据基因调控在同一事件中发生的先后次序又可分为： ☻ DNA水平调控（DNA regulation）; 转录水平调控（transcriptional regulation）； 转录后水平调控（post transcriptional regulation）； 翻译水平调控（translational regulation）； 蛋白质加工水平的调控（regulation of protein maturation）等。

  5. 真核基因组的复杂性 与原核生物比较，真核生物的基因组更为复杂， 真核基因组比原核基因组大得多； 真核生物主要的遗传物质与组蛋白等构成染色质，被包裹在核膜内，核外还有遗传成分(如线粒体DNA等)； 二倍体； 单顺贩子；真核细胞的许多活性蛋白是由相同和不同的多肽形成的亚基构成的，这就涉及到多个基因协调表达的问题。 大量的重复序列；不连续基因； 增加了基因表达调控的层次和复杂性。 

  6. 原核生物 真核生物 操纵元调控。 多样化调控，更为复杂。 基因组小，大肠杆菌：总长4.6×106bp, 编码4288个基因, 每个基因约1100bp。 基因组大，人类基因组全长3×109 bp，编码10万个基因，其余为重复序列。 基因分布在同一染色体上，操纵元控制。 DNA与组蛋白结合成染色质，染色质的变化调控基因表达；基因分布在不同的染色体上，存在不同染色体间基因的调控问题。 适应外界环境，操纵元调控表达。 基因差别表达是细胞分化和功能的核心。 转录和翻译同时进行，大部分为转录水平调控。 转录和翻译在时间和空间上均不同，从DNA到蛋白质的各层次上都有调控，但多数为转录水平调控 • 真核生物的基因表达调控要比原核复杂得多

  7. 一、真核生物调控的特点 ◆多级调控 基因丢失 基因扩增 基因重排 甲基化修饰 染色质的结构状态 DNA水平 转录水平调控 RNA的转录后加工 mRNA向胞浆转运 mRNA稳定性 RNA水平 翻译过程 翻译后加工 蛋白质的稳定性 蛋白质 水 平

  8. ◆基因表达以正调控为主 ◆转录与翻译在不同的区域进行 ◆无操纵子和衰减子 ◆个体发育复杂 ◆受环境影响较小

  9. 一）DNA水平上的调控 1、基因家族（gene family） A 定义： 真核基因组中来源相同，结构相似，功能相关的一组基因。可能由某一共同祖先基因(ancestral gene)经重复(duplication)和突变产生。 B 特点： ◆家族成员可以分布于不同染色体上 ◆可集中于一条染色体上，串联排列在一起，形成基因簇(gene cluster) ◆有些成员不产生有功能的基因产物，这种基因称为假基因(Pseudogene)

  10. 1）简单基因家族 ◆ 特点： 家族成员串联排列在一起 组成一个转录单位 ◆ 代表: rRNA基因家族 (重复单元28S、18S、5.8s-rRNA)

  11. 2）复杂基因家族 ◆ 特点： 相关基因家族排列在一起，之间有间隔序列， 独立的转录单位 ◆ 代表: 组蛋白基因家族 间隔区

  12. 3）发育相关复杂基因家族 ◆特点： 分布在不同的染色体上 独立的转录单位 基因顺序与表达顺序相关 ◆代表:珠蛋白基因家族

  13. 4）假基因(Pseudogene) ◆核苷酸序列同其相应的正常功能基因基本相同，但却不能合成出功能蛋白质的失活基因。一般都不被转录,且没有明确生理意义,可能是产生一种功能性非编码RNA,调节来自其等位编码基因的mRNA的稳定性 ◆根据其来源可分为 复制假基因 已加工假基因 完全缺失存在于功能基因中的间隔序列 无5’端调控序列 3’末端紧接着有多聚腺嘌呤尾 两端常被7～21bp的正向重复序列包围

  14. 果蝇的sex－lethal基因转移到小鼠体内，大多数小鼠表现正常，但有一个品系的小鼠在幼年期全部死亡。研究发现，sex－lethal基因插入到makorin1－p1假基因中部，破坏了该假基因的转录。如果将假基因makorin1－p1敲除，makorin1基因将被关闭。果蝇的sex－lethal基因转移到小鼠体内，大多数小鼠表现正常，但有一个品系的小鼠在幼年期全部死亡。研究发现，sex－lethal基因插入到makorin1－p1假基因中部，破坏了该假基因的转录。如果将假基因makorin1－p1敲除，makorin1基因将被关闭。 导致多种畸形，包括多囊肾和骨变形。这种老鼠无法正常产生Makorin-1（这是一种在分裂的细胞中与贝塔- catenin存在于同一位置的蛋白），不是因为makorin-1基因的某个缺陷，而是因为它所产生的mRNA在一个相关假基因中的一个突变的影响下失去了稳定性。

  15. 2、DNA水平调控 1）染色质结构对基因表达的影响 A常染色质(euchromatin):压缩程度低，伸展状态，着色浅 常染色质是进行活跃转录的部位。 异染色质(heterochromatin)：压缩程度高，聚缩状态，着色深 结构异染色质(constitutive heterochromatin) 兼性异染色质(facultative heterochromatin) 没有基因转录表达。 异染色质化可能是关闭基因活性的一种途径。

  16. 常染色质（活性染色质）结构上的特点： 具有DNaseI超敏感位点 具有基因座控制区 具有核基质结合区（MAR序列） ▲DNase的敏感性和基因表达 含有转录活性基因的染色质区域对DNaseⅠ降解的敏感性要比无转录活性区域高得多(超敏感位点)。这是由于此区域染色质的DNA蛋白质结构变得松散，DNaseⅠ易于接触到DNA之故。

  17. 鸡的珠蛋白和卵清蛋白系统 鸡胚红细胞 鸡输卵管细胞 珠 蛋 白 基因 + - 卵清蛋白基 因 - + 超敏感区域（hypersensitive region）或超敏感位点（hypersensitive site): 一般在转录起始点附近，即5′端启动子区域，少部分位于其它部位如转录单元的下游。 反映出染色体DNA的有效性。

  18. ▲核基质结合区（ matrix attachment region，MAR） MAR一般位于DNA放射环或活性转录基因的两端。在外源基因两端接上MAR，可增加基因表达水平倍以10上，说明MAR在基因表达调控中有作用。是一种新的基因调控元件。

  19. B组蛋白的变化 • ① 富含Lys组蛋白水平降低, H2A, H2B二聚体不稳定性增加 • ②组蛋白修饰 • ③ H3组蛋白巯基暴露

  20. C 端粒位置效应（telomere position effect ，TPE） 端粒处核小体的堆积紧密，导致该处附近的基因不表达；基因在染色体的位置不同，表达的效果也不同。

  21. 2) DNA的甲基化与去甲基化 A 甲基化 ◆ DNA甲基化是最早发现的修饰途径之一,可能存在于所有高等生物中，DNA甲基化能关闭某些基因的活性，去甲基化诱导了基因的重新活化和表达 ◆ DNA甲基化的主要形式：CpG、CpXpG、CCA/TGG和GATC

  22. ▲ CG islands 高等真核生物中包含未甲基化CpG双核甘酸序列通常成串出现在随时准备好转录或转译的脱氧核糖核酸中，这段序列称为CG岛。

  23. ▲ 甲基化酶 ①日常型（mainteance） ②从头合成型（ denovo synthesis）

  24. ▲在一些不表达的基因中，启动区的甲基化程度▲在一些不表达的基因中，启动区的甲基化程度 很高，而处于活化状态的基因则甲基化程度较 低. ▲去甲基化又可使基因恢复活性。 雌激素结合位点 卵黄原蛋白Ⅱ基因5调节区

  25. B DNA甲基化抑制基因转录的机制 甲基化抑制基因转录的直接机制

  26. 甲基化抑制转录的间接机制 • 甲基化以后改变染色质的构象或者通过与甲基化CpG结合的蛋白因子（ MeCP1、MeCP2）间接影响转录因子与DNA结合。 • 甲基化达到一定程度会发生从常规的B－DNA向Z－DNA的转变。

  27. 甲基化提高了突变频率

  28. C DNA甲基化与X染色体失活 X染色体失活中心(X-chromosome inactivation center,Xic)：X染色体上存在一个与X染色体失活有密切联系的核心部位，定位在Xq13区。 Xi-specific transcript (Xist)基因：只在失活的X染色体上表达，产物是一功能性RNA，没有ORF却含有大量的终止密码子。 Xist RNA分子可能与Xic位点相互作用，引起后者构象变化，易于结合各种蛋白因子，最终导致X染色体失活。

  29. ▲遗传印迹(genetic imprinting) 或亲本印迹 (parental imprinting)：是指一对等位基因由于来源不同（父源或母源）而有不同表现（表达或不表达活性），使个体出现不同性状的遗传现象。 如源于父本的IGF-Ⅱ (胰岛素样生长因子Ⅱ)基因 可表达，而源于母本的则不能表达。 选择性甲基化

  30. 在生殖细胞形成或胚胎发育过程中DNA的甲基化修饰是引起父源和母源基因活性差异的关键。在生殖细胞形成或胚胎发育过程中DNA的甲基化修饰是引起父源和母源基因活性差异的关键。 高度甲基化的等位基因常不被表达或表达活性减低，称为被印迹的基因。如果在卵子形成过程中被印迹，就会在后代细胞中表现出来自母方的该基因 “沉默”，称为母源印迹；若在精子形成过程中被印迹，则来自父方的该基因表现“沉默”, 称为父源印迹。

  31. 目前在人类和鼠身上已辨明了20种印迹基因。

  32. ▲印记基因与疾病 印记丢失（loss of imprinting）在许多遗传性疾病中存在遗传印迹的现象。如亨廷顿舞蹈病属于常染色体显性遗传病，若由父源传递，则子女的发病年龄提前，临床症状加重，除舞蹈动作外，还出现神经系统功能紊乱。 近年提出，IGF2或 H19 的印迹丢失(loss of imprinting, LOI ), 即被印迹的非活性等位基因重新激活，是肿瘤发生的一种新机制。

  33. ▲肿瘤发生 抑癌基因甲基化 不表达

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