Farmakoterapia hypertenzie

1. Farmakoterapia hypertenzie

2. Systémová hypertenzia • dlhodobé, zvyčajne trvalé zvýšenie systolického a diastolického krvného tlaku primárna (esenciálna) hypertenzia – príčina nie je známa; spravidla súhra viacerých vplyvov – nervové, hormonálne, poruchy funkcií obličiek, ... sekundárna (symptomatická) hypertenzia – prejav (príznak) iného (základného) ochorenia

3. izolovaná systolická hypertenzia • zvýšený systolický tlak pri normálnom alebo zníženom diastolickom TK • napr. „pružníková hypertenzia“ v starobe pseudohypertenzia← rigidné tepny v starobe - tento pojem sa už takmer nepoužíva „hypertenzia bieleho plášťa“ – zo stresu pri vyšetrení „maskovaná hypertenzia“ – falošne negatívny nález fyziologického TK pri vyšetrení; vlastne opak hypertenzie bieleho plášťa

4. Sekundárna hypertenzia

5. esenciálna hypertenzia – 90 až 95 % všetkých foriem vysokého TK výskyt – charakter epidémie: • deti...asi 4 %, ale tu prevažuje sekundárna • stredný vek ... 11-21 % • 50-59 rokov ... približne 44 % • 60-69 rokov ... približne 54 % • nad 70 rokov ... ≥ 64 % (Štandardné terapeutické postupy, 2. vydanie)

6. Klasifikácia hypertenzie Siedma správa Spojenej národnej komisie pre prevenciu, odhaľovanie,hodnotenie a liečbu vysokého tlaku krvi JNC 7 Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure

7. Klasifikácia hypertenzie u dospelých • Pôvodná klasifikácia hypertenzie (JNC 6, WHO)

8. Dôvody pre aktualizáciu predošlej správy JNC 6 (1997): • dokončenie viacerých nových klinických štúdií so závažnými dôsledkami pre liečbu hypertenzie • potreba zjednodušenej klasifikácie hypertenzie • potreba nových, jasných a prehľadných smerníc vhodných pre klinických pracovníkov • doterajšie správy komisie nepriniesli očakávaný prospech

10. Klasifikácia hypertenzie u dospelých • Nová klasifikácia hypertenzie podľa JNC 7 Hypertenzia 3. štádia

11. v Európe čiastočne pretrváva klasifikácia hypertenzie na 3 štádiá • spoločnosti ESH a ESC (European Society of Hypertension / E. S. of Cardiology) neprevzali klasifikáciu JNC 7 bez výhrad

12. Riziko kardiovaskulárnych ochorení • vzťah medzi TK a rizikom KVO je plynulý, dôsledný a nezávislý na iných rizikových faktoroch • čím vyšší je TK, tým vyššie je riziko zlyhania srdca (ZS), cievnej mozgovej príhody (CMP), renálnych ochorení • každé zvýšenie systolického tlaku o 20 a diastolického tlaku o 10 mm Hg dvojnásobne zväčšuje riziko KVO

16. Situácia: Ste všeobecný lekár, pracujete v zdravotníckom zariadení prvého kontaktu. Prichádza pacient:

17. Pred 2 mesiacmi pán A.A. prišiel k vám kvôli receptu pre jeho manželku. Požiadal vás o zmeranie TK. Nemal žiadne ťažkosti, len chcel vedieť, aký má tlak. Pri vyšetrení TK ste namerali hodnotu 160/95 mm Hg. Neboli zistené žiadne abnormality v anamnéze ani pri fyzikálnom vyšetrení. • V nasledujúcich týždňoch bola situácia nasledovná: 170/100, 165/95, 170/115 mm Hg. Pri poslednom meraní, pred mesiacom, ste vyšetrili niekoľko laboratórnych parametrov a EKG. Nenašli ste žiadnu príčinu zvýšeného TK. Odporučili ste pánovi A.A. neslanú a nízkocholesterolovú diétu a viac fyzickej aktivity. Jeho hmotnosť je normálna. • Dnes ste opäť zmerali TK a nález je: 175/115 mm Hg. Naďalej neudáva žiadne ťažkosti, ostatné nálezy sú v norme. • Vaša pracovná dg. je: esenciálna hypetenzia neodpovedajúca na režimové opatrenia. • Vypracujte farmakoterapeutický plán.

18. Prospešnosť zníženia tlaku krvi V klinických štúdiách bol pri antihypertenznej liečbe zaznamenaný: • 35-40 % pokles incidencie NCMP • 20-25 % pokles incidencie infarktu myokardu • viac ako 50% podiel na znížení incidencie ZS • predpokladá sa, že u pacientov v prvom štádiu hypertenzie(140-159/90-99 mm Hg) a s ďalšími kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi trvalým znížením TK o 12 mm Hg počas 10 rokov predídeme jednému úmrtiu na každých 11 liečených pacientov (pri prítomnosti KVO alebo pri orgánovom postihnutí je to jeden z 9)

19. Úspešnosť znižovania TK • znižovať tlak pod 140/90 mm Hg sa síce darí u stále väčšieho počtu pacientov, napriek tomu je ich počet (34%) stále nižší ako cieľových 50%; 30% chorých stále nevie o svojom ochorení

20. Hodnotenie pacientov Všetky tieto údaje ovplyvňujú prognózu a výber terapie. Posudzovanie pacientov s dokázanou hypertenziou má trojaký význam: • posúdiť spôsob života + odhaliť iné kardiovaskulárne rizikové faktory a/alebo pridružené ochorenia

21. veľmi dôležitý je cirkadiánny rytmus tlaku krvi! • fyziologický hlboký nočný pokles, najviac okolo 4. h („dipping“), pôsobí ako ochrana pred patologickými zmenami ciev, resp. ich zmierňuje • aj u hypertonikov má priaznivejší priebeh a prognózu časť pacientov, ktorých tlak v noci oproti denným hodnotám výrazne klesá; u pacientov bez zreteľného nočného poklesu treba rátať s podstatne horšou prognózou • → podľa toho delenie pacientov na „dippers“ versus „non-dippers“ • ≅ zdokonalenie diagnostiky ← širšie využitie 24-hodinového monitorovania tlaku krvi

22. Cirkadiánny rytmus TK (dippers vs. non-dippers)

23. Na získanie údajov o pacientovi nám slúži: • anamnéza • fyzikálne vyšetrenie(meranie TK, vyšetrenie očného pozadia, výpočet BMI, posluch šelestov na veľkých tepnách, podrobné vyšetrenie srdca a pľúc, brucha, pátranie po zväčšených obličkách, palpácia štítnej žľazy, rezistencia a abnormálne pulzácie aorty, palpácia dolných končatín pri pátraní po opuchoch a pulzáciách, neurologické vyšetrenie) • laboratórne testy(EKG, rozbor moču, krvná glukóza, hematokrit, draslík, vápnik, kreatinín v sére, lipidové spektrum séra)

24. Liečba • konečným cieľom antihypertenzívnej liečby je zníženie úmrtnosti a chorobnosti na KVO a renálne ochorenia • primárnym cieľom je zníženie systolického tlaku krvi. Cieľová hranca TK je 140/90 mm Hg (Torr), prípadne 130/80 mm Hg u diabetikov a pacientov s ochoreniami obličiek • nutné je aj zvýšenie záchytnosti!

25. Nefarmakologická liečba Zmena životného štýlu: • príjem soli ... ≤ 5 – 6 g denne • prevencia obezity – dietetické úpravy • konzum alkoholu ... ≤ 30 g denne • fajčenie – prestať! • fyzická aktivita • psychická relaxácia

28. Farmakologická liečba Antihypertenzíva Látky 1. voľby: 1. diuretiká 2. β-blokátory 3. inhibítory ACE 4. blokátory vápnikových kanálov (5. blokátory receptorov AT1) Látky 2. voľby – najmä do kombinácií: α1-sympatolytiká; α2-sympatomimetiká; priame vazodilatanciá; otvárače draslíkových kanálov; agonisty receptorov I1 v CNS; iné mechanizmy účinku

29. Diuretiká

30. Diuretiká • zvyšujú množstvo vylúčeného moču 1. inhibítory karboanhydrázy (acetazolamid) – pri liečbe hypertenzie sa nepoužívajú 2. slučkové diuretiká (furosemid, kys. etakrynová, bumetanid) – silný krátkodobý účinok; schopnosť vylúčiť až 25 % Na+ z filtrátu • blokujú aktívnu spätnú resorpciu Na+, Cl-, K+ zo vzo- stupného ramienka Henleho slučky • pri liečbe HT sa zriedkavo využíva len furosemid v níz- kych dávkach – ak je zároveň veľmi znížená G filtrácia; nehodia sa pre dlhodobé podávanie

31. 3. tiazidové (distálne) diuretiká (hydrochlorotiazid, chlórtalidón, klopamid) • blokujú spätnú resorpciu Na+ a Cl- z distálneho tubulu • účinok je slabší ako u slučkových - vylúčia okolo 5 % Na+ z filtrátu • najvhodnejšie diuretiká pre dlhodobú liečbu HT !! účinky aj v cievnej stene (↓ obsahu Na+ v bunkách hladkých svalov a ↓ reaktivita na noradrenalín; regresia hypertrofie médie) → týmto účinkom vynikajú indapamid a metipamid (pričom zvýšenie diurézy je u nich len zanedbateľné) → nazývajú sa aj „diuretiká bez diuretického účinku“  • najviac sa používa hydrochlorotiazid – denná dávka najčastejšie 12,5 mg

32. Mechanizmus účinku tiazidových diuretík

33. 4.K+-šetriace diuretiká (spironolaktón (antagonista aldoste- rónu), amilorid, triamterén) • pri HT iba pomocné lieky do kombinácie – na korekciu hypokaliémie 5. ostatné diuretiká • osmotické (manitol, sorbitol) • vodné • xantínové • diuretiká sa hodia najmä pre starších hypertonikov a pri súčasnom chronickom srdcovom zlyhaní • nežiaduce účinky tiazidových diuretík: hypokaliémia, hypovolémia, metabolické NÚ (zhoršenie glukózovej tolerancie a dyslipidémie - hlavne pri vyšších dávkach), erektilná dysfunkcia

34. Adrenergný receptor s agonistom

35. β-blokátory Klasifikácie: 1. neselektívne (β1- aj β2-účinky – propranolol, metipranolol, ...); selektívne (β1-účinky – metoprolol, bisoprolol, atenolol, ...); hybridné látky (okrem β-účinkov majú aj ďalšie, doplnkové účinky na štruktúry mimo β-receptorov (resp. β2-mimetický účinok), ktorými vyvolávajú vazodilatáciu – labetalol, karvedilol, nebivolol, ...) – najdôležitejšia klasifikácia 2. β-blokátory s ISA (vnútornou sympatomimetickou aktivitou – pindolol, acebutolol, ...; ≈ parciálne agonisty) a bez ISA 3. hydrofilné (atenolol, celiprolol, ...) a lipofilnéβ-blokátory (propranolol, metoprolol, karvedilol, ...) 4. delenie podľa generácií ....... a rôzne ďalšie klasifikácie....

36. β-blokátory • v terapii HT majú prednosťselektívneahybridnélátky predneselektívnymi • antihypertenzívnym účinkom sa veľmi nelíšia, výber podľa profilu nežiaducich účinkov • hodia sa pre mladších pacientov so ↑ sympatikoadrenálnou aktivitou, hyperkinetickou cirkuláciou, pacientov pod vplyvom psychických stresov; u pacientov so súčasnou ICHS a najmä po IM • v našej klinickej praxi sa ordinujú hlavne: metoprolol (Vasocardin, Egilok, Betaloc) bisoprolol (Coronal, Bisogamma, Concor) karvedilol (Dilatrend, Coryol, Talliton) nebivolol (Nebilet) a podľa tradície neselektívny metipranolol (Trimepranol)

37. Hlavné účinky β1- a β2-blokády

39. • β-blokátory – možnosti kombinácií: diuretiká, BVK – iba dihydropyridíny!, α1-sympato- lytiká, ACEI, vazodilatanciá • nežiaduce účinky: • tendencia k bronchokonstrikcii a k vazokonstrikcii na periférii – hlavne u neselektívnych βB • bradykardia, A-V blokády • metabolické NÚ – zhoršenie lipidogramu; maskujú príznaky hypoglykémie a môžu zhoršiť glukózovú toleranciu – viac u neselektívnych βB • poruchy spánku, ťažké sny → ... depresia • pri príliš vysokých dávkach zhoršenie zlyhania srdca; ak sa indikujú pri CHZS, dávka sa má zvyšovať postupne • erektilná dysfunkcia

40. niekoľko ciest, ako vegetatívna regulácia zasahuje do inzulínových účinkov; jedna je priama – aj v podžalúdkovej žľaze sú β2-receptory - ich stimulácia podporuje vyplavenie inzulínu → blokáda pri použití βB zhoršuje toleranciu glukózy → tendencia k hyperglykémiám → .... nezriedka prechod do manifestného DM ! selektivita účinku je len relatívna! - pri vyšších dávkach sa stráca – aj u β1-selektívnych látok sa objavujú β2-lytické účinky • nesmú sa kombinovať s verapamilom a diltiazemom! • liečba sa nesmie prerušiť náhle – rebound fenomén!

41. Indikácia pre samoliečiteľstvo  β-blokátormi: stage fright (tréma na javisku)

42. Blokátory vápnikových kanálov Klasifikácia:

43. Ca2+-kanál – typ L

44. Selektivita BVK

45. Blokátory vápnikových kanálov •pri liečbe HT sa využívajú predovšetkýmdihydropyridíny; verapamil iba pri súčasnej tachykardii •prototypový krátkodobý DHPnifedipínje kontraindikovaný! - znižuje TK príliš prudko, takže vyvoláreflexnú aktiváciu sympatikas následným zvýšením tlaku a takéto opakované kolísanie TK zaviní horšie poškodenie ciev ako neliečená hypertenzia → namiesto zníženia zvýšenie mortality! • vyjadrené farmakokinetikou: účinok kolíše kvôli kolísaniu hladiny v krvi – má nízky pomer ustálenej a vrcholovej kon- centrácie –T/P (trough to peak ratio; niekdechybne time to peak r.) • aby antihypertenzívum znižovalo mortalitu a morbiditu, musí znižovať TK pomaly a postupne, bez reflexnej aktivácie sym- patika → vyrovnanejšia hladina a vyššie číslo T/P

46. → FDA schvaľuje ako antihypertenzíva iba také látky, ktoré majú T/P nad 50 % • to platí pre 2. (isradipín, felodipín, nitrendipín) a 3. (amlodipín, lacidipín, lerkanidipín) generáciu dihydropyridínov • BVK sa hodia na liečbu hypertonikov s DM, metabolickým syndrómom, pri ICH dolných končatín • osobitne výhodné sú pri izolovanej systolickej hypertenzii • možnosti kombinácií: ACEI, βB (iba dihydropyridíny), diure- tiká • nežiaduce účinky: perimaleolárne edémy, bolesti hlavy, začervenanie tváre, obstipácia, tachykardia (DHP), výrazná bradykardia (non-DHP)

47. •nimodipín (1. generácia) vyniká afinitou k mozgovému riečisku → ... účinne uvoľňuje spazmy mozgových tepien → použitie pri subarachnoideálnom krvácaní • lerkanidipín vyniká vysokým pomerom T/P • v našich podmienkach sa na liečbu HT predpisujú hlavne tieto dihydropyridíny: 2. generácia: felodipín (Presid, Plendil), isradipín (Lomir), nitrendipín (Nitresan, Lusopress) 3. generácia: amlodipín (Amlopin, Agen, Tenox, Norvasc), lacidipín (Lacipil), lerkanidipín (Lercal)

48. Renín-angiotenzín-aldosterónový systém

49. Farmakologické zásahy do AT kaskády