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HEPATITES VIRAIS: EPIDEMIOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO Programa de Educação Médica Continuada

HEPATITES VIRAIS: EPIDEMIOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO Programa de Educação Médica Continuada CREMESP. MARCIA VILLANOVA Divisão de Gastroenterologia Departamento de Clínica Médica HCFMRP-USP. HEPATITE B. Epidemiologia.

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HEPATITES VIRAIS: EPIDEMIOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO Programa de Educação Médica Continuada

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  1. HEPATITES VIRAIS: EPIDEMIOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO Programa de Educação Médica Continuada CREMESP MARCIA VILLANOVA Divisão de Gastroenterologia Departamento de Clínica Médica HCFMRP-USP

  2. HEPATITE B Epidemiologia • Cerca de 1/3 da população mundial tem evidência sorológica de infecção atual ou passada de infecção pelo HBV • 350 milhões cronicamente infectados • 1 milhão de mortes por ano por cirrose e/ou carcinoma hepatocelular • 5-10% dos transplantes de fígado • Genótipos A, B, C, D, E, F, G, H

  3. Transfusões de sangue e hemoderivados Mecanismos de transmissão do vírus B Sexual Exposições parenterais Horizontal Transplantes de órgãos Hospitalar Vertical*

  4. Infecção crônica Infecção sintomática Evolução do vírus B de acordo com a idade em que ocorre a infecção 100 100 80 80 60 60 Infecção crônica (%) Infecção sintomática (%) 40 40 20 20 0 0 1 a 6 meses 7 a 12 meses 1 a 4 anos > 5 anos e adultos Nasc. Idade em que ocorre a infecção

  5. 0,5% 3% 77% 16% ³8% - Alta 2-7% -Intermediária <2% - Baixa Distribuição geográfica da hepatite B crônica

  6. Prevalência estimada do VHB no Brasil (população geral) Norte (oriental) 1-7% Norte (ocidental) 0,8-28,6% Nordeste 2 -7% Centro-oeste 2-7% Sudeste <1-7% Sul < 1% Bensabath G etal 1973, 1985; Fonseca JCF et al, 1983,1986, 1987,1988; Gayotto LC et al,1984

  7. Estrutura do vírus da hepatite B Envoltório externo HBsAg Anti-HBsAg Porção central (“core”) Genoma viral (DNA) DNA polimerase HBcAg Anti-HBcAg HBeAg Anti-HBeAg

  8. Estrutura Genoma Vírus da hepatite B preS1 precore 42 nm Gene S - proteínas de superfícies gene P- DNA polimerase gene X- proteína X gene C - core: HBcAg - pré-core: HBeAg Envoltório externo-HBsAg Nucleocapsídeo-HBcAg - DNA polimerase - Genoma viral (DNA)

  9. Ciclo de replicação do vírus B Ganem D & Prince AM NEJM 2004;350:1118-29.

  10. HBeAg Anti-HBe Padrão sorológico de infecção aguda pelo VHB com recuperação Sintomas anti-HBc Título anti-HBc IgM anti-HBs HBsAg 0 4 8 12 16 24 28 32 52 100 20 36 Semanas após a exposição

  11. HBeAg Anti-HBe Padrão sorológico de infecção aguda pelo VHB com recuperação Sintomas anti-HBc Título anti-HBc IgM anti-HBs HBsAg 0 4 8 12 16 24 28 32 52 100 20 36 Semanas após a exposição

  12. Aguda (6 meses) Crônica (anos) anti-HBe Padrão sorológico de infecção crônica pelo VHB HBeAg HBsAg anti-HBc Título anti-HBc IgM anos 0 4 8 16 20 24 28 36 12 32 52 Semanas após a exposição

  13. Hepatite B 90% dos adultos Resolução espontânea História natural Infecção aguda 90-95%: RN 30%: infância 5-10%: adultos HBsAg (-) Anti-HBs (+) Hepatite crônica HBeAg (+) HBeAg (-) reativação 10-20% vários anos 5-15%/ano Soroconversão espontânea HBeAg para anti-HBe Portador inativo 2-5%/ano 8-10%/ ano CIRROSE reversão 4-20% Descompensação 20%/5 anos 1-3%/ano 2-5%/ ano resolução espontânea CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC) 0,2%/ano 0,2%/ano

  14. Mutações no promotor core (A1762T/A1764G) Mutações na região precore (G1896A/G1899A) redução na transcrição do RNAm precore Bloqueio da tradução da proteína pre-core HBeAg redução da síntese do HBeAg Hepatite B crônica HBeAg negativo

  15. N= 521 Infecção crônica pelo HBV 319(60,5%) 202 (38%) Portador inativo Hepatite crônica 81 (25%) 238 (75%) HBeAg (+) HBeAg (-) Soroconversão HBsAg 65 (12,5%) 9 (0,4% ao ano) 2 (0,4%) 14 (21,5%) CHC Cirrose Hepatite B: levantamento dos casos atendidos no Ambulatório Hepatites HC-FMRP-USP de 1992 - 2008 659 casos Chacha S, 2008

  16. HEPATITE B: Avaliação diagnóstica Fase crônica Fase aguda Avaliação clínica ALT/ AST Avaliação da função hepática (Albumina, BT, INR) HbsAg; IgG anti-HBc HBeAg; anti-HBe HBVDNA (carga viral) Biópsia hepática US abdômen Fase avançada: endoscopia digestiva alta Avaliação clínica ALT/ AST Função hepática HBsAg IgM anti-HBc HBeAg/antiHBe Avaliar comunicantes: HBsAg, anti-HBs, anti-HBc total Atenção: Todos os casos devem ser notificados!!!

  17. HBsAg / IgG antiHBc • História de hemotransfusão • Comunicantes sexuais • Comunicantes domésticos • Filhos de mães portadoras do vírus B • Pacientes HIV positivo • Pacientes renais crônicos/tratamento hemodialítico • Grávidas Vacinação dos susceptíveis Quem deve ser submetido a triagem sorológica?

  18. Objetivos do tratamento da hepatite B • Suprimir a replicação viral • Normalização das enzimas hepáticas • Soroconversão HBeAg ----- antiHbe • Soroconversão HBsAg ----- antiHBs • Melhora das alterações histológicas • Evitar a progressão para cirrose, insuficiência hepática e CHC (melhora da qualidade de vida/sobrevida) • Interromper a propagação da doença - A infecção não pode ser completamente erradicada pela persistência do cccDNA no núcleo dos hepatócitos

  19. Tratamento da Hepatite B • Decisão de tratar: • Avaliar risco de evolução da doença X risco de • desenvolvimento de cepas resistentes • Dar preferência a drogas eficazes com alta barreira • genética para evitar o desenvolvimento de resistência • Conscientizar quanto a importância de adesão ao tratamento • Monitorização do paciente a fim de reconhecer/ • diagnosticar resposta inadequada ou resistência • Rastreamento do carcinoma hepatocelular EASL, 2011; AASLD, 2009

  20. Tratamento da Hepatite B • Interferon convencional/ peguilado (imunomodulador) • Vantagens: . Tempo finito de tratamento . Sem risco de resistência viral • Desvantagens . Efeitos colaterais . Via subcutânea • Análogos nucleosídeos/nucleotídeos • Vantagens: . Via oral . Poucos efeitos colaterais • Desvantagens . Uso por tempo indeterminado . Risco de resistência viral

  21. Resposta imunocelular ao vírus B Ganem D & Prince AM NEJM 2004;350:1118-29.

  22. EFEITOS COLATERAIS INTERFERONs • “Flu-like symptons” •  paracetamol • Desordens neuropsíquicas •  tratamento psiquiátrico • antidepressivos • Síndromes autoimunes • - Alterações tireoidianas • Supressão medula óssea • leucopenia, neutropenia • plaquetopenia • GM-CSF (Filgrastima) • Eltrombopag • (agonista receptor trombopoetina, vo) Fried, 2002; Hadziyannis, 2004; Manns, 2001; Cornberg & col., 2009)

  23. Tratamento da Hepatite B • Interferon convencional/ peguilado (imunomodulador) • Vantagens: . Tempo finito de tratamento . Sem risco de resistência viral • Desvantagens . Efeitos colaterais . Via subcutânea • Análogos nucleosídeos/nucleotídeos • Vantagens: . Via oral . Poucos efeitos colaterais • Desvantagens . Uso por tempo indeterminado . Risco de resistência viral

  24. Ciclo de replicação do vírus B Dienstag JL NEJM 359(14): 1486-1500, 2008

  25. Hepatite crônica B – Fases de doença Quem deve ser tratado?

  26. Medicamentos aprovados para o tratamento da hepatite B Análogos nucleosídeos Análogos nucleotídeos • Não incluído no Protocolo Clinico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e Co-infecções • Portaria GM/MS nº 2561 - 28/10/2009 • # No Brasil, apenas comprimidos de 150 mg

  27. Tratamento da Hepatite B • Interferon convencional/ peguilado • Fatores preditivos de resposta: . ALT >3x LSN . Baixa carga viral - HBVDNA <107 UI/ml . Biópsia Metavir ≥A2 . Genótipos A e B • Contra-indicação: Cirrose descompensada • Análogos nucleosídeos/nucleotídeos • Fatores preditivos de resposta . Baixa carga viral - HBVDNA < 107 UI/ml . ALT ≥3x LSN . Biópsia: METAVIR ≥ A2

  28. Medicamentos aprovados para o tratamento da hepatite B Análogos nucleotídeos Análogos nucleosídeos

  29. Resultados obtidos após 2 a 5 anos de tratamento com análogos nucleosídeos/nucleotídeos Pacientes HBeAg positivos

  30. Resistência vírus B aos diferentes medicamentos EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection, 2012

  31. Hepatite C • > 170 milhões de infectados no mundo • 1,5 - 3,0 % da população mundial (> 170 milhões de infectados) • Brasil – inquérito capitais: 1,38-1,56% • 2,6 – 3,0 milhões de infectados • Principal causa de doença hepática crônica: • 70% dos casos de hepatite crônica • 40% dos casos de cirrose hepática • Principal indicação de transplante hepático • Seis genótipos (1,2,3,4,5,6); 50 subtipos • genótipo 1 é o mais prevalente

  32. Proteases (NS2/3 e NS3), helicase (NS3), RNA polimerase RNA dependente (NS5) Proteína core (C) e 2 glicoproteínas do envelope (E1 e E2) VÍRUS DA HEPATITE C RNA 3’ 5’ UTR C E1 E2 NS-2 NS-3 NS-4 NS-5 3010-3033 AMINOÁCIDOS Proteína ESTRUTURAL NÃO-ESTRUTURAL Ciclo de vida do vírus

  33. Parenteral Transfusões de hemoderivados Compartilhamento de seringas, agulhas e outros objetos cortantes Tatuagens, “piercings” Acidentes ocupacionais Mecanismos de transmissão do vírus C Vertical: risco < 6% Sexual: monogâmicos <3% promíscuos 2-12% Ribeirão Preto: profissionais do sexo (prostitutas/michês): 3,7% travestis: 11,3% (Passos, 1999/2000)

  34. História natural da infecção pelo HCV Resolução 20-50% Infecção aguda estável 80% estável Hepatite crônica 50-80% 25% Fulminante (rara) 10-20% Cirrose 75% 1-4%/ano • complicações • carcinoma • hepatocelular 20 – 30 anos

  35. HEPATITE C Diagnóstico Anamnese e exame físico - ênfase na história epidemiológica - na maioria dos casos o diagnóstico é casual - dissociação entre achados clínicos, laboratoriais e histológicos

  36. HEPATITE C Diagnóstico • Anti HCV • Teste sorológico de triagem • 2) RNA HCV • Mandatório em pacientes antiHCV positivo • Confirmação da infecção pelo HCV • 3) Genotipagem do VHC • Planejamento da dose e duração do tratamento • Estimativa de resposta ao tratamento

  37. HEPATITE C Diagnóstico • Biópsia hepática • Estadiamento/atividade necroinflamatória • Prognóstico • Detecção de outras lesões • Exames não invasivos • Fibroscan

  38. HEPATITE C • Manifestações extra-hepáticas • forte associação • Crioglobulinemia mista • Porfiria cutânea tardia • Glomerulonefrite • membranoproliferativa

  39. HEPATITE C Candidatos à triagem sorológica Usuários de drogas ilícitas injetáveis (passado recente ou remoto) Portadores de condições associadas a alta prevalência da infecção pelo HCV: a) portadores de HIV b) hemofílicos com história de transfusão por fator de coagulação antes de 1987 c) pacientes submetidos à hemodiálise d) pacientes com aumento inexplicável das aminotransferases e) portadores de tatuagens f) uso intranasal de cocaína

  40. HEPATITE C Candidatos à triagem sorológica • Receptores de transfusões ou doações de órgãos • - Pessoas que receberam hemotransfusões antes • de julho de 1992 • - Receptores de transplantes antes de julho de 1992 • Crianças de mães infectadas pelo HCV • Profissionais da área da saúde • Parceiros sexuais de pessoas portadoras de HCV • Coorte nascida entre 1945-1964 EASL, 2011

  41. Fatores preditivos de resposta favorável ao tratamento da hepatite C • genótipo 2 ou 3 (RVS em cerca de 80% casos) • caucasianos • carga viral baixa • ausência de cirrose ou fibrose em ponte • sexo feminino • idade < 40 anos • adesão ao tratamento • cinética viral durante o tratamento • IL28B: genótipo CC > CT > TT Poynard & col., 1998; Fried, NEJM, 2002 Hadziyannis Ann Int Med., 2004; Rosen, NEJM, 2011

  42. Fatores preditivos de resposta desfavorável ao tratamento da hepatite C • genótipo 1 ou 4 • carga viral elevada • (>600000-800000UI/ml, independente do genótipo) • cirrose ou fibrose em ponte • sexo masculino • idade > 40 anos • co-infecção HIV-HCV • resistência à insulina, IMC elevado • alcoolismo, uso de drogas Foster, EASL, 2005, Romero Gomez, Gastroenterology, 2005; Zeuzem, Gastroenterology, 2005

  43. Objetivos do tratamento • Erradicar a infecção pelo vírus C • “endpoint”: resposta virológica sustentada (RVS) – que equivale a cura da infecção em >99% dos casos • Diminuir/impedir a propagação da doença • Prevenir o desenvolvimento de formas avançadas da doença/complicações (CHC)

  44. TRATAMENTO DA HEPATITE C • INTERFERON alfa 2a ou 2b - 3MUI sc 3x/semana • Brasil: genótipo 2/3; virgens de tto; RNAHCV < 600000UI/ml; não cirróticos • INTERFERON PEGUILADO ALFA 2 a – 180 µg sc 1x/semana • Seringa com 0,5ml=180µg • INTERFERON PEGUILADO ALFA 2b 1,5µg/kg sc 1x/semana • Apresentações de 80, 100 e 120 µg • RIBAVIRINA 250mg – 15mg/kg/dia • Até 75kg – 1000mg/dia • > 75kg – 1250mg/dia

  45. HEPATITE C Tipos de resposta ao tratamento AASLD 2009

  46. TIPOS DE RESPOSTA RVS – RESPOSTA VIROLÓGICA SUSTENTADA: RNAHCV indetectável 24 semanas após término de tratamento RVR – RESPOSTA VIROLÓGICA RÁPIDA: RNA HCV indetectável na semana 4 de tratamento, mantida até o final do tratamento RVP – RESPOSTA VIROLÓGICA PRECOCE: RNA HCV detectável na semana 4, mas indetectável na semana 12, mantida até o final do tratamento RVL – RESPOSTA VIROLÓGICA LENTA: RNA com queda ≥2log, mas detectável na semana 12, RNAHCV indetectável na semana 24, mantido até o final do tratamento RN – “null responder”: Queda <2log na semana 12 em relação ao nível basal RP – Partial nonresponse: Queda >2log na semana 12 em relação ao nível basal, porém com RNAHCV detectável nas semanas 12 e 24. Breakthrough: Reaparecimento do RNAHCV a qualquer tempo durante o tratamento após resposta virológica

  47. Hepatite C: Evolução do tratamento 2002 1986 1998 2001 40-50% 42 39 34 Resposta virológica sustentada 16 6 IFN 12m IFN 6m IFN/RBV 6m IFN/RBV 12m PEGIFN 12m PEGIFN/RBV 12m Adaptado Strader & col., Hepatology, 2004

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