Aromatase Inhibitors and Their Toxicities

1. Aromatase Inhibitors and Their Toxicities Lessons learned from the adjuvant trials.

2. Outline Aromatase inhibitor physiology Patient benefit assessement Updated efficacy data Hormonal therapy toxicities Gynecologic Bone health Cardiovascular Thromboembolic disease

3. It has been proposed that intratumoral aromatase and the subsequent generation of estrogen may be important in tumour growth. Recent clinical trials have employed aromatase inhibitors at low doses, sufficient to suppress circulating aromatase, and at higher doses, to test the theory that inhibition of aromatase at the higher dose may produce a greater beneficial effect. However, it has been observed that even in patients with ER+ breast cancer, aromatase is not always present within the breast tumour cell. Reference: Miller WR, et al. The effects of letrozole on in situ and in vitro estrogen synthesis and endogenous oestrogen within the breast [abstract]. Breast Cancer Res Treat 1997;46:54. Abstract 216. It has been proposed that intratumoral aromatase and the subsequent generation of estrogen may be important in tumour growth. Recent clinical trials have employed aromatase inhibitors at low doses, sufficient to suppress circulating aromatase, and at higher doses, to test the theory that inhibition of aromatase at the higher dose may produce a greater beneficial effect. However, it has been observed that even in patients with ER+ breast cancer, aromatase is not always present within the breast tumour cell. Reference: Miller WR, et al. The effects of letrozole on in situ and in vitro estrogen synthesis and endogenous oestrogen within the breast [abstract]. Breast Cancer Res Treat 1997;46:54. Abstract 216.

4. Hormones 101 It has been proposed that intratumoral aromatase and the subsequent generation of estrogen may be important in tumour growth. Recent clinical trials have employed aromatase inhibitors at low doses, sufficient to suppress circulating aromatase, and at higher doses, to test the theory that inhibition of aromatase at the higher dose may produce a greater beneficial effect. However, it has been observed that even in patients with ER+ breast cancer, aromatase is not always present within the breast tumour cell. Reference: Miller WR, et al. The effects of letrozole on in situ and in vitro estrogen synthesis and endogenous oestrogen within the breast [abstract]. Breast Cancer Res Treat 1997;46:54. Abstract 216. It has been proposed that intratumoral aromatase and the subsequent generation of estrogen may be important in tumour growth. Recent clinical trials have employed aromatase inhibitors at low doses, sufficient to suppress circulating aromatase, and at higher doses, to test the theory that inhibition of aromatase at the higher dose may produce a greater beneficial effect. However, it has been observed that even in patients with ER+ breast cancer, aromatase is not always present within the breast tumour cell. Reference: Miller WR, et al. The effects of letrozole on in situ and in vitro estrogen synthesis and endogenous oestrogen within the breast [abstract]. Breast Cancer Res Treat 1997;46:54. Abstract 216.

7. Who should be treated ?

10. Oncotype DXTM multi-gene prognostic assay

13. Mammaprint – 70 gene model (Amsterdam) vs Adjuvant! (DFS)

14. Summary of the adjuvant trials

17. Benefits and risks of TAM

25. IES Schema

26. SPEAKER’S NOTES This slide shows disease free survival (DFS) data in the intent-to-treat (ITT) population of the IES trial. The shaded bar indicates treatment completion at 2 to 3 years. DFS was significantly better in the exemestane group versus the tamoxifen group. A 24% improvement in the probability of DFS was seen with exemestane. The absolute difference between tamoxifen and exemestane at 2.5 years was 3.2%. This benefit was maintained after the end of treatment, with a 3.4% absolute benefit at 5 years of follow-up. Reference 1. Coombes, et al. First mature survival analysis of the Intergroup Exemestane Study: a randomized trial in disease-free, postmenopausal patients with early breast cancer randomized to continue tamoxifen or switch to exemestane following an initial 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen. Presented at: American Society of Clinical Oncologists (ASCO) Annual Meeting; June 2-6, 2006; Atlanta, GA, USA. SPEAKER’S NOTES This slide shows disease free survival (DFS) data in the intent-to-treat (ITT) population of the IES trial. The shaded bar indicates treatment completion at 2 to 3 years. DFS was significantly better in the exemestane group versus the tamoxifen group. A 24% improvement in the probability of DFS was seen with exemestane. The absolute difference between tamoxifen and exemestane at 2.5 years was 3.2%. This benefit was maintained after the end of treatment, with a 3.4% absolute benefit at 5 years of follow-up. Reference 1. Coombes, et al. First mature survival analysis of the Intergroup Exemestane Study: a randomized trial in disease-free, postmenopausal patients with early breast cancer randomized to continue tamoxifen or switch to exemestane following an initial 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen. Presented at: American Society of Clinical Oncologists (ASCO) Annual Meeting; June 2-6, 2006; Atlanta, GA, USA.

27. Does Exemestane Improve Overall Survival? SPEAKER’S NOTES This slide shows overall survival data in the intent-to-treat (ITT) population of the IES trial. Treatment with exemestane improves the chance of living longer by 15% (P=0.08). The shaded bar indicates treatment completion at 2 to 3 years. These results are building upon the overall survival benefit established for up to 2 years of tamoxifen. The magnitude of absolute benefit increases over time on therapy and is maintained in follow-up. Reference 1. Coombes, et al. First mature survival analysis of the Intergroup Exemestane Study: a randomized trial in disease-free, postmenopausal patients with early breast cancer randomized to continue tamoxifen or switch to exemestane following an initial 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen. Presented at: American Society of Clinical Oncologists (ASCO) Annual Meeting; June 2-6, 2006; Atlanta, GA, USA. SPEAKER’S NOTES This slide shows overall survival data in the intent-to-treat (ITT) population of the IES trial. Treatment with exemestane improves the chance of living longer by 15% (P=0.08). The shaded bar indicates treatment completion at 2 to 3 years. These results are building upon the overall survival benefit established for up to 2 years of tamoxifen. The magnitude of absolute benefit increases over time on therapy and is maintained in follow-up. Reference 1. Coombes, et al. First mature survival analysis of the Intergroup Exemestane Study: a randomized trial in disease-free, postmenopausal patients with early breast cancer randomized to continue tamoxifen or switch to exemestane following an initial 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen. Presented at: American Society of Clinical Oncologists (ASCO) Annual Meeting; June 2-6, 2006; Atlanta, GA, USA.

28. Does Exemestane Improve Overall Survival? SPEAKER’S NOTES This slide shows overall survival data in the ER positive and unknown population of the IES trial. Treatment with exemestane improves the chance of living longer by 17% (P=0.05). The shaded bar indicates treatment completion at 2 to 3 years. These results are building upon the overall survival benefit established for up to 2 years of tamoxifen. The magnitude of absolute benefit increases over time on therapy and is maintained in follow-up. Reference 1. Coombes, et al. First mature survival analysis of the Intergroup Exemestane Study: a randomized trial in disease-free, postmenopausal patients with early breast cancer randomized to continue tamoxifen or switch to exemestane following an initial 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen. Presented at: American Society of Clinical Oncologists (ASCO) Annual Meeting; June 2-6, 2006; Atlanta, GA, USA. SPEAKER’S NOTES This slide shows overall survival data in the ER positive and unknown population of the IES trial. Treatment with exemestane improves the chance of living longer by 17% (P=0.05). The shaded bar indicates treatment completion at 2 to 3 years. These results are building upon the overall survival benefit established for up to 2 years of tamoxifen. The magnitude of absolute benefit increases over time on therapy and is maintained in follow-up. Reference 1. Coombes, et al. First mature survival analysis of the Intergroup Exemestane Study: a randomized trial in disease-free, postmenopausal patients with early breast cancer randomized to continue tamoxifen or switch to exemestane following an initial 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen. Presented at: American Society of Clinical Oncologists (ASCO) Annual Meeting; June 2-6, 2006; Atlanta, GA, USA.

29. ABCSG 8/ ARNO 95: Combined Analysis Trial Structure

30. Event-free survival

37. Burstein model (DFCI) Limitations Maximal « carry-over effect » assumed for TAM and AI’s Based on DFS from : ATAC, IES, BIG and ITA. And TTR from MA-17,ABCSG Linear recurrence rate over time « Sensitivity analysis » based on5 years of AI’s after 2-3 years of TAM

39. Cuzick model Limitations Uses post-hoc TTR data from ATAC Makes data more comparable to EBCTCG Maximal « carry-over effect » assumed for TAM and AI’s

41. Toxicities and AI’s and Tamoxifen

42. ATAC : adverse events (%) Les effets indésirables prédéterminés ayant été signalés par une proportion statistiquement significative plus importante dans l’un ou l’autre des groupes recevant un traitement à l’étude sont résumés ici. Les effets indésirables prédéterminés sont survenus avec une fréquence relativement similaire à ceux ayant été signalés précédemment tout au long de l’étude. La fréquence absolue des effets indésirables a augmenté dans le cadre d’un suivi prolongé. L’incidence de cancer de l’endomètre, des événements thromboemboliques, des événements thromboemboliques veineux profonds, des bouffées de chaleur, des saignements vaginaux et des pertes vaginales ainsi que celle des accidents cérébrovasculaires ischémiques a été moins importante chez le groupe traité par l’anastrozole qu’au sein du groupe recevant le tamoxifène. La fréquence des symptômes articulaires et des fractures était plus importante chez les patientes du groupe anastrozole. Le taux de fractures pour 1 000 patientes-années était de 22,6 pour le groupe anastrozole comparativement à 15,6 dans le groupe tamoxifène (p < 0,0001). Référence ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005;365(9453);60-2. Les effets indésirables prédéterminés ayant été signalés par une proportion statistiquement significative plus importante dans l’un ou l’autre des groupes recevant un traitement à l’étude sont résumés ici. Les effets indésirables prédéterminés sont survenus avec une fréquence relativement similaire à ceux ayant été signalés précédemment tout au long de l’étude. La fréquence absolue des effets indésirables a augmenté dans le cadre d’un suivi prolongé. L’incidence de cancer de l’endomètre, des événements thromboemboliques, des événements thromboemboliques veineux profonds, des bouffées de chaleur, des saignements vaginaux et des pertes vaginales ainsi que celle des accidents cérébrovasculaires ischémiques a été moins importante chez le groupe traité par l’anastrozole qu’au sein du groupe recevant le tamoxifène. La fréquence des symptômes articulaires et des fractures était plus importante chez les patientes du groupe anastrozole. Le taux de fractures pour 1 000 patientes-années était de 22,6 pour le groupe anastrozole comparativement à 15,6 dans le groupe tamoxifène (p < 0,0001). Référence ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005;365(9453);60-2.

43. En règle générale, la plupart des effets indésirables sont semblables pour les divers groupes de traitement, à l’exception des fractures osseuses et de l’hypercholestérolémie, plus fréquentes avec le létrozole. Des fractures sont survenues chez 5,7 % des patientes traitées par le létrozole comparativement à 4,0 % des patientes traitées par le tamoxifène. Le ratio de risque pour le létrozole par rapport au tamoxifène était de 1,42 (p = 0,0006). Le taux de fractures osseuses lié au traitement par le létrozole était de 2,2 fractures/100 patientes-années comparativement à 1,5 pour le tamoxifène. On a signalé de l’hypercholestérolémie chez 43,5 % des patientes du groupe létrozole par rapport à 19,1 % des patientes du groupe tamoxifène. Il faut remarquer que dans le cadre de l’essai BIG 1-98, les taux de cholestérol ont été mesurés de façon prospective à des intervalles de 6 mois, conformément au protocole. Dans le cadre de l’essai ATAC, l’hypercholestérolémie n’a été signalée que dans des rapports spontanés d’effets indésirables, lesquels sont survenus chez 9 % des patientes traitées par l’anastrozole comparativement à 3,5 % des patientes traitées par le tamoxifène. De plus, les effets indésirables survenant après l’arrêt du traitement n’ont pas été inclus dans les données de l’ATAC, ce qui n’est pas le cas pour l’essai BIG 1-98. Les taux de cholestérol mesurés à divers intervalles dans le cadre du BIG 1-98 font présentement l’objet d’un examen. Le nombre de décès cardiaques était plus élevé chez les patientes traitées par le létrozole que chez celles traitées par le tamoxifène (13 comparé à 6, respectivement). Référence Thurlimann B. Presenté à l’ASCO 2005En règle générale, la plupart des effets indésirables sont semblables pour les divers groupes de traitement, à l’exception des fractures osseuses et de l’hypercholestérolémie, plus fréquentes avec le létrozole. Des fractures sont survenues chez 5,7 % des patientes traitées par le létrozole comparativement à 4,0 % des patientes traitées par le tamoxifène. Le ratio de risque pour le létrozole par rapport au tamoxifène était de 1,42 (p = 0,0006). Le taux de fractures osseuses lié au traitement par le létrozole était de 2,2 fractures/100 patientes-années comparativement à 1,5 pour le tamoxifène. On a signalé de l’hypercholestérolémie chez 43,5 % des patientes du groupe létrozole par rapport à 19,1 % des patientes du groupe tamoxifène. Il faut remarquer que dans le cadre de l’essai BIG 1-98, les taux de cholestérol ont été mesurés de façon prospective à des intervalles de 6 mois, conformément au protocole. Dans le cadre de l’essai ATAC, l’hypercholestérolémie n’a été signalée que dans des rapports spontanés d’effets indésirables, lesquels sont survenus chez 9 % des patientes traitées par l’anastrozole comparativement à 3,5 % des patientes traitées par le tamoxifène. De plus, les effets indésirables survenant après l’arrêt du traitement n’ont pas été inclus dans les données de l’ATAC, ce qui n’est pas le cas pour l’essai BIG 1-98. Les taux de cholestérol mesurés à divers intervalles dans le cadre du BIG 1-98 font présentement l’objet d’un examen. Le nombre de décès cardiaques était plus élevé chez les patientes traitées par le létrozole que chez celles traitées par le tamoxifène (13 comparé à 6, respectivement). Référence Thurlimann B. Presenté à l’ASCO 2005

44. Adverse events – IES Aucune différence importante n’a été signalée entre les groupes de traitement en termes de bouffées de chaleur, de fatigue, d’ostéoporose ou de fractures. Un nombre beaucoup plus élevé de patientes ayant changé de traitement pour recevoir l’exémestane ont souffert de diarrhées et ont subi un infarctus du myocarde. Un nombre beaucoup plus élevé de patientes ayant poursuivi le traitement par le tamoxifène ont signalé des symptômes gynécologiques et des accidents thromboemboliques veineux. Référence Coombes et al. SABCS 2004. Aucune différence importante n’a été signalée entre les groupes de traitement en termes de bouffées de chaleur, de fatigue, d’ostéoporose ou de fractures. Un nombre beaucoup plus élevé de patientes ayant changé de traitement pour recevoir l’exémestane ont souffert de diarrhées et ont subi un infarctus du myocarde. Un nombre beaucoup plus élevé de patientes ayant poursuivi le traitement par le tamoxifène ont signalé des symptômes gynécologiques et des accidents thromboemboliques veineux. Référence Coombes et al. SABCS 2004.

45. Adverse events – MA-17 Les effets indésirables survenus chez plus de 2 000 patientes sont présentés pour chacun des groupes traités. Un nombre plus élevé de patientes ayant reçu le létrozole ont souffert de bouffées de chaleur, d’arthrite/arthralgie, de douleur musculaire et d’une nouvelle manifestation d’ostéoporose. La proportion de patientes présentant une hypercholestérolémie, des événements cardiovasculaires et des fractures osseuses était comparable pour le groupe traité par le létrozole et celui traité par placebo. Un nombre plus élevé de patientes ayant reçu un placebo ont signalé des saignements vaginaux. Référence Goss PE. ASCO 2004 Les effets indésirables survenus chez plus de 2 000 patientes sont présentés pour chacun des groupes traités. Un nombre plus élevé de patientes ayant reçu le létrozole ont souffert de bouffées de chaleur, d’arthrite/arthralgie, de douleur musculaire et d’une nouvelle manifestation d’ostéoporose. La proportion de patientes présentant une hypercholestérolémie, des événements cardiovasculaires et des fractures osseuses était comparable pour le groupe traité par le létrozole et celui traité par placebo. Un nombre plus élevé de patientes ayant reçu un placebo ont signalé des saignements vaginaux. Référence Goss PE. ASCO 2004

46. Gyne symptoms - ATAC

47. Osteoporosis - ATAC Risk varies according to baseline BMD * Bisphosphonates security ? ONJ

48. Osteonecrosis of the jaw

49. ONJ - BON Estimated risk of ONJ for IV (Web based survey, Durie et al., NEJM 2005) Up to 7% in MM And 4,4% in breast cancer Prospective Greek study (Bamias et al, JCO 2005) Incidence 9.9% (MM), 2.9% (BrCa),6.5% (PrCa) Zoledr.: HR of 1% at 1 yr ? 21% at 3 yrs Pamidr.: HR of 0% at 2 yrs ? 7% at 4 yrs 70% related to recent dental procedures Median exposure of 35 infusions (13-68)

51. Variation (%) of cholesterol after 5 yrs of tamoxifen (MA-17) Les résultats des 5 paramètres lipidiques sont présentés dans les diapositives suivantes. Ils montrent que les lipides n’ont pas été affectés de manière défavorable par le traitement par le létrozole. Quant au taux de cholestérol total, aucune différence notable n’a été observée entre les personnes traitées par le létrozole comparativement à celles ayant reçu un placebo, et ce, à n’importe quel moment au cours de la période de 36 mois. Référence Wasan KM, et al. Ann Oncol. 2005;16:707-715. Les résultats des 5 paramètres lipidiques sont présentés dans les diapositives suivantes. Ils montrent que les lipides n’ont pas été affectés de manière défavorable par le traitement par le létrozole. Quant au taux de cholestérol total, aucune différence notable n’a été observée entre les personnes traitées par le létrozole comparativement à celles ayant reçu un placebo, et ce, à n’importe quel moment au cours de la période de 36 mois. Référence Wasan KM, et al. Ann Oncol. 2005;16:707-715.

52. Cardiac toxicity Hortobagyi ESMO 2006 “There appears to be a 10 to 20% increase in cardiovascular events associated with IA’s” Risk ~ 0,65% ? AINS / COX-2 inhibitor effect ? arthralgias

53. In conclusion Many new options for the treatment of ER/PR + breast cancer AFTER menopause. Best strategy to be defined by comparative trials Next results in 2008 (BIG 1-98) Different toxicity profiles of TAM and 3 new AI’s Individualization of therapy !!