Apprêtement et présentation de l'antigène

1. Apprêtement et présentation de l'antigène Immunologie L2 2011-12 Pr M. ABBAL 1

2. Définitions Pourquoi un apprêtement Deux sortes d’antigènes protéiques Les cellules présentatrices Les molécules présentatrices (HLA & …) la restriction au CMH conséquences

3. L'apprêtement : • est l'étape de dégradation obligatoire d’un exoantigène (une glycoprotéine par exemple) préalable à sa présentation au lymphocyte T. • Laprésentation: • est la phase au cours de laquelle des fragments d'antigènes porteurs d'épitopes issus de l'apprêtement, sont exposés à la surface des CPA pour que les lymphocytes équipés du récepteur spécifique (de l’épitope) puissent les reconnaitre. • Mais tous nos propres constituants (dont les protéines) doivent eux aussi être présentés à notre système immunitaire.

4. Pourquoi un apprêtement ? • Parce que l'antigène ne peut être reconnu directement (sous forme native) par un lymphocyte T. • Il faut donc le préparer avant de pouvoir le présenter : • apprêtement (ou processing)

5. La présentation d’unantigène protéique • Certains antigènes sont présentés • Pour ne pas induire une réponse • D’autres • Pour induire une réponse A votre avis lesquels ?

6. Exoantigène : • Produits extérieurs à l’organisme : "non soi" • Bactéries Virus parasites • Plantes • Médicaments • Endoantigène : • Constituants normaux de chaque cellule : "soi" • Mais aussi constituants anormaux • par exemple : • molécules modifiées (abimée cancer etc..) • Molécules étrangères synthétisée par la cellule en raison de la présence d’un génome étranger : • Virus ex hépatite • Bactérie ex : listeria • Parasite ex toxoplasme Quoi ?

7. Qui • Les CPA : • Pour les antigènes exogènes contre lesquels il faut répondre • Mais aussi toutes les cellules nucléées : • (autrement dit pas les Globules rouge) • Présentent leurs propres production (endogène) avec leurs molécules HLA de classe I, mais avec plus ou moins d’efficacité : • Neurones • Cellules musculaires • cellules épithéliales

8. Qui ? • Les CPA (Cellules Présentatrices d’Antigène) : • Présentent • mais aussi • Activent leur partenaire lymphocyte qui est "intéressé" par cette présentation.

9. Il y a CPA & CPA Non Professionnelles Professionnelles Les cellules dendritiques Les macrophages Les lymphocytes B Les mastocytes Les fibroblastes, cellules épithéliales et endothéliales activées.

10. Prix Nobel 2011 " for their discoveries concerning the activation of innate immunity “ Les Toll récepteurs Bruce Beutler USA : Jules Hoffmann France : Ralph Steinman Canada : "for his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity"

11. Phagocytose n’est pas forcément présentation Capacité de Présentation de l’Ag Capacité de phagocytose 100 50 macrophage Cellule dendritique P.N. 0

12. Cellules dendritiques (CD ou Dc) • Rappels : • Cellules issues de la moelle : lignée • - myéloïde • - lymphoïde • Localisées dans : • - peau et muqueuses = Langerhans • - organes : cœur rein poumon Etc………... • - Sang et lymphe = ne sont que de passage • - Organes lymphoïdes ( interdigitées) • - Thymus (particulières rôle de sélection) • Fonction : • - capture de l’Ag en périphérie • - transport de l’Ag vers ganglions • - présentation au lymphocyte T

13. Particularité des Cellules Dendritiques par rapport aux autres CPA Capables d’activer à elles seules les T naïfs Rôle capital dans la sélection négative thymique Rôle dans l’induction d’une tolérance périphérique Différentes sortes de DC : DC1 => Th1 DC2 => Th2 DC tolérogènes ?

14. Activation des CD CD immature CD mature Cytokines Ganglion Tissus Lymphatique

15. Différents états des cellules dendritiques TLRs Fc gR Collectines HLA classe I HLA classe II CD14 CD40 B7 CD11c Immature En attente de l’antigène Outils de captation Mature Présente l’antigène et active le lympho T dans le ganglion

16. Comment ?Avec …………………………………. HLA classe I A, B, C : (Classiques ou Ia) E, F, G, H : (Non classiques ou Ib) et d'autres Aux lymphocytes T Des peptides HLA classe II DR, DQ, DP (et d'autres) Des glycolipides Aux lymphocytes Tgd Molécules CD1

17. La région du CMH sur le bras court du chromosome 6 code HLA HLA classe I (A, B, C) Complément classe III CMH HLA classe II (DR DQ DP)

18. Une molécule HLA de classe I Domaine a feuillet Domaine b Section sagittale Vue supérieure

19. Peptide Molécule HLA chargée en peptide

20. Un peptide présenté dans sa molécules HLA Peptide mage (antigène d’un mélanome) Isolé dans sa conformation tridimensionnelle d’une molécule HLA Face antérieure Face postérieure Acide aminé n°9 Acide aminé n°2

21. Quelques peptides extraits d’une molécule HLA Positions clé d’ancrage 2 (L)9 (V ou L) Origine du peptide Publié en 1993

22. les molécules HLAde classe I et II Peptide antigénique Classe I Classe II

23. Calnexine ADN codant la protéine X Les antigènes endogènes empruntentla voie cytosolique Membrane cellulaire (1%) protéasome peptides Tapazine Cytoplasme TAP TAP Calreticuline ARN Ribosome Membrane nucléaire ADN codant la chaîne a de HLA-I ADN codant la b2 micro-globuline

24. Ubiquitine Peptides de 3 à 22 AA, en moyenne 9 Les peptides de trop grande taille sont éventuellement repris par des enzymes protéolytiques erap ou trim pour réduction à la bonne taille de 8 à 10 AA "logeable" dans le CMH1

25. IFN Proteasome natif Immuno-proteasome L'Immuno-proteasome a une activité de génération de peptides augmentée / au protéasome non immun. La cellule va ainsi augmenter les chances d’exposer au lymphocyte des protéines virales Mais, les virus utilisent le protéasome à leurs fins : soit en l'inhibant (la cellule qui présente moins bien, donc peu ou pas le virus). soit en lui faisant dégrader des protéines cellulaires utiles pour les défenses anti infectieuses.

26. Mais d’un individu à l’autre les molécules HLA sont différentes (sauf jumeaux monozygotes)

27. Les morceaux d’antigènes sont alors logés dans la molécule HLA de la membrane de la CPA pour être présentés aux lymphocytes Un antigène Dégradation en peptides CPA HLA HLA B8 (untel) HLA B27 (Durand) HLA B51 (Dupont) Présentation oui non oui Réponse immune possible pas possible possible

28. Mais de nombreux peptides différents peuvent être présentés par une même molécule HLA, à condition qu’ils aient des points communs d’ancrage Conséquences pratiques ………………….

29. Quelques exemples de détournement de la présentation par les virus ICP 47 Tapasine TAP US3 US6

30. M. Abbal P2 2007-8

31. M.Abbal P2 2010-11 M. Abbal P2 2007-8 38

34. Apprêtement et présentation des peptides antigéniques Classe II peptide exogène Classe I peptide endogène

35. La cellule dendritique « charge classe I et II avec des peptides exogène! Classe I peptide endogène et exogène (cross présentation) Classe II peptide exogène Phagolysosome Reticulum endoplasmique Noyau

36. La présentation au niveau de l'interaction membranaire CPA/T lymphocyte TCR HLA II T CD4 CD Peptide antigénique TCR HLA I T CD8 CD Peptide antigénique

37. Les différentes interactions cellulaires et moléculaires. CD8 CD8 B CD4 CD4

38. Zynkernagel : Le dogme de la restriction au CMH (conséquence : thérapeutique cellulaire impossible entre individus de groupe HLA différent CD8 CD8 Activation Cellule HLA A2 + Peptide de l'Hémaglutinine Lymphocyte T HLA A2 doté d’un TCR spécifique de l'hémaglutinine Pas D'activation HLA A1 + Peptide de l'Hémaglutinine

39. Conséquences du "dialogue" CPA lymphocyte T Prolifération Activation Migration T CD8 Prolifération Activation Migration T CD4

40. Conséquences de la restriction au CMH Un Lymphocyte T ne peut dialoguer qu’avec une cellule qui lui présente des épitopes dans des molécules HLA codées par son propre organisme. Il a appris à les reconnaitre dans le thymus. Il est donc impossible qu’il s’informe coopère ou détruise ou tolère un antigène présenté par un HLA étranger. Ce qui en thérapeutique rend impossible la thérapie cellulaire à partir d’un donneur qui a toutes les chances d’être HLA différent.