Ing. Petr Holý, CSc. ÚOCHB AV ČR

1. Molekulární krystal 3. kapitola osnovy předmětu Chemie a fyzika pevných léčiv Ing. Petr Holý, CSc. ÚOCHB AV ČR

2. Molekulární krystal • Úvod • Supramolekulární popis krystalizace • Typy mezimolekulárních interakcí • Příklady vlivu mezimolekulárních interakcí na formování krystalu

3. Molekulární krystal • Úvod • Supramolekulární popis krystalizace • Typy mezimolekulárních interakcí • Příklady vlivu mezimolekulárních interakcí na formování krystalu

4. 1. Úvod • FARMACEUTICKÉ SUBSTANCE • - nejčastěji jsou to organické látky • stavebními prvky krystalů organických látek jsou molekuly, • tudíž farmaceutické substance vytvářejí • molekulární krystaly

5. 1. Úvod Příklad uspořádání iontů Cs+ a Cl- krystal : pravidelné (periodické) uspořádání stavebních prvků ve všech směrech CsCl

6. 1. Úvod • Molekulární krystal : • Stavebními prvky jsou molekuly • které mají složitý (a někdy i proměnný) tvar • Jejich uspořádání je výsledkem působení více typů • mezimolekulárních interakcí • komplikovaná tvorba molekulárních krystalů • složitost krystalizačního procesu

7. 1. Úvod FARMACEUTICKÉ SUBSTANCE vytvářejí molekulární krystaly Uspořádání molekul v krystalu je řízeno mezimolekulárními interakcemi Molekulární krystal jesupramolekulární útvar

8. Ve struktuře běžné organické molekuly (farmaceutické substance) je zakódováno více typů mezimolekulárních interakcí ty se společně uplatňují při tvorbě krystalu ve fázi rozpoznávání molekul („recognition“) a při jejich uspořádávání („self-assembly“)

9. Struktura organické molekuly (farmaceutické substance) je zdrojem více typů mezimolekulárních interakcí jednotlivé druhy interakcí mohou mít rozdílnéprostorové požadavky na své maximální uplatnění výsledné uspořádání molekul v krystalu je kompromisem vlivu všech interakcí maximální stabilizační energie krystalu

10. 1. Úvod • Složitost krystalizace: • O průběhu a výsledku krystalizace rozhoduje mnoho • faktorů • Některé z těchto faktorů se dají obtížně definovat, • u dalších je složitá jejich kontrola • Zajištění reprodukovatelnosti laboratorních a provozních krystalizací je někdy těžkým úkolem Kontrola krystalizace je zvláště důležitá u farmaceutických substancí !

11. 1. Úvod • Důležitost krystalizace: • Většina farmaceutických substancí • jsou pevné krystalické látky • Krystalická farmaceutická substance představuje • chemicky, fyzikálně i patentově • přesně definovanou formu • Krystalizace je z technologického pohledu • ideální izolační a čistící operace

12. Vznik krystalu Krystalizační zárodek(nukleus) = stabilní agregát molekul s uspořádáním shodným s krystalem vzniká v přesyceném roztoku v nenasyceném roztoku existují nestabilní (přechodné) agregáty

13. Krystalizace z roztoku : 1. kinetická energie molekul × stabilizační energie zárodku 2. solvatace molekul rozpuštěné látky × asociace vlastních molekul rozpuštěné látky • Převedení nenasyceného roztoku na přesycený • probíhající chemickou reakcí • zvýšením koncentrace odpařením rozpouštědla • ochlazením roztoku • přídavkem „špatného“ rozpouštědla

14. Míra přesycenosti roztoku malá : málo zárodků v jednotce času a objemu pomalu narůstají (pěstování monokrystalů) velká : hodně zárodků rychlá tvorba drobných krystalů (preparativní a technologické krystalizace)

15. Čistící efekt krystalizace založen na supramolekulárním rozpoznání molekul Krystalizační zárodek = vzor krystalového uspořádání molekul („templát“) do něj lépe zapadají vlastní molekuly než molekuly příměsí (i strukturně podobných) Nahromadění nečistot v matečném louhu způsobí : » jejich zabudování do krystalu » chyby v pravidelném uspořádání » omezení stabilizujících interakcí »nižší teplota tání nečistých krystalů

16. Molekulární krystal • Kovalentní vazby (silné) • určují : • konstituci molekul • tvar molekul • typy mezimolekulárních interakcí Mezimolekulární (nekovalentní) interakce (obecně slabé) řídí : prostorové uspořádání molekul v krystalu určují strukturu molekuly řídí strukturu krystalu

17. Mezimolekulární interakce formující uspořádání molekul v krystalu vyplývají ze struktury stavebních molekul možnost teoretického řešení krystalové struktury Maddox J.: Nature1988, 335, 201

19. Problémy výpočetního řešení : velký soubor + malé energetické příspěvky jednotlivých interakcí = návrh více alternativních uspořádání

21. Návrh více teoreticky odvozených krystalových uspořádání je ve shodě s pozorovaným jevem polymorfie (= supramolekulární isomerie) • “…number of forms known for a given compound is proportional to the time and money spent in research on that compound.” • McCrone W.C. v knize “Polymorphism in Physics and Chemistry of the Organic Solid State”, str. 728, Interscience, New York 1965.

22. možnost polymorfie u farmaceutických substancí • klade velké nároky na přesné řízení podmínek • krystalizačního procesu • přináší nutnost kontroly typu a homogenity • krystalické fáze Očkování : vnesení podílu „správných“ krystalků jako templátu pro další průběh krystalizace

23. Struktura organické molekuly (farmaceutické substance) je zdrojem více typů mezimolekulárních interakcí mezimolekulární interakce se dělí na : specifickénespecifické (vodíkové vazby, p - p interakce) (dispersní síly) směrovénesměrové (prostorové) (dipól-dipól) (coulombické) silnéstředně silnéslabé(až 102 kJ/mol)(101 - 102 kJ/mol) (jednotky kJ/mol)

24. Molekulární krystal • Úvod • Supramolekulární popis krystalizace • Typy mezimolekulárních interakcí • Příklady vlivu mezimolekulárních interakcí na formování krystalu

25. Molekulární krystal Kovalentní vazby Vytvářejí strukturu stavebních molekul Mezimolekulární interakce Určují uspořádání molekul v krystalu velmi silné obecně slabé

26. Síla kovalentních vazeb 150 - 900 kJ/mol (C-H okolo 400 kJ/mol, C…C 350 - 900 kJ/mol)

27. Rotační bariery (u stericky nebráněných vazeb) do 10 kJ/mol

28. Polarizované vazby dipóly Interakce dipólů max. několik desítek kJ/mol

29. Typy mezimolekulárních interakcí • Interakce ion - ion (iontové vazby) • Interakce ion - dipól • interakce kation - p-systém • p - p - interakce • van der Waalsovy síly

30. Interakce ion - ion (iontové vazby)

31. Interakce ion - ion (iontové vazby) - typické pro anorganické soli - ionizovatelné skupiny ve struktuře farmaceutických substancí ( +NH3 , COO-) - energie vazeb ~ 102 kJ/mol, úměrná 1/r2 - sferické (nesměrové působení) - struktura krystalu ionizovaných farmaceutických substancí je ovlivnitelná typem protiontu - odlišný typ krystalů ionizovaných/neionizovaných substancí

32. Interakce ion - dipól - slabší než iontové vazby (parciální náboj dipólu) - typické síly při solvataci iontů - interakce iontu s více dipóly příklad: komplex iontu K+ s 18-crown-6

33. Interakce ion - p-systém interakce iontů s aromatickými systémy nebo s vazbami C=C, CC - energie do 10 kJ/mol - zřídka se uplatňují při organizaci krystalů farmaceutických substancí

34. p – p interakce Běžné v krystalech molekul s aromatickými systémy - energie kolem 10 kJ/mol, max. do 30 kJ/mol při interakci elektronově bohatých a elektronově chudých jader

35. p - p- interakce 2 preferované orientace jader 0,35 nm = 3,5 Å (1 Å = 10-10 m)

36. p - p- interakce 2 preferované orientace jader

37. Van der Waalsovy síly - nejdůležitější interakce v molekulárních krystalech - zahrnují interakce : dipól - dipól dipól - indukovaný dipól indukovaný dipól - indukovaný dipól - typické vodíkové vazby patří mezi van der Waalsovy síly, pro mimořádný význam a výraznou specifičnost jsou vodíkové vazbyřazeny zvlášť

38. Van der Waalsovy síly Energie van der Waalsových sil v rozsahu od několika kJ/mol do desítek kJ/mol = obecně společný efekt jednotlivých kategorií interakcí (příspěvek orientační, indukční a disperzní) EKEDEL E = EK+ ED + EL

39. Interakce dipól – dipól orientační efektEKµ, µ´ dipólmomenty r vzdálenost dipólů Keesom 1921 Příklad : možné interakce molekul obecného ketonu

40. Interakce dipól – indukovaný dipól indukční efektED polarizace vazby přiblížením permanentního dipólu α polarizovatelnost Debye 1920

41. Interakce indukovaný dipól – indukovaný dipól (disperzní síly) disperzní efektEL okamžitý dipól indukuje dipól v atomu, který je s ním v těsném kontaktu I ionizační potenciál atomu London 1930

42. Interakce indukovaný dipól – indukovaný dipól (disperzní síly) - jednotlivě velmi slabé (jednotky kJ/mol) - projevují se v polárních i zcela nepolárních částech molekuly - v polárních částech se překrývají se silnějšími interakcemi - v souhrnu významně přispívají ke stabilizační energii krystalu

43. Van der Waalsovy síly Různé zastoupení jednotlivých efektů v krystalech

44. Interakce indukovaný dipól – indukovaný dipól (disperzní síly) těsné přiblížení (r) repulzní atraktivní člen člen E = Ar-12 - Br-6 (Lennardův-Jonesův potenciál)

46. dw = rwa + rwb dw < d0< da dw

47. Vodíková vazba Interakce protondonorového centra D–H s akceptorovým centrem A : D–H…A vedoucí k redistribuci elektronů Důsledek: prodloužení vazby D–H a zkrácení vzdálenosti H…A Příklady protondonorových a akceptorových center : donorové skupiny D–H O–H, N–H, P–H, S–H, F–H, Cl–H, Br–H, I–H, C–H akceptorová centra A O, N, P, S, F, Cl, Br, I, C═C, C≡C, aromáty

48. Vodíková vazba D–H…A Podstata: interakce dipólů a indukovaných dipólů U silných dipólů : silné vodíkové vazby vysoká směrovost (úhel D–H–A se blíží 180°) Parametry vodíkových vazeb D–H∙∙∙A :

49. Vodíková vazba V některých případech vícesměrné působení („furcated hydrogen bonds)

50. Vodíková vazba Působení dipólů mimo směr vodíkové vazby A–T C–G –ΔG = 8,5 kJ/mol –ΔG = 24,5 kJ/mol