Anti-Lipêmicos

1. Anti-Lipêmicos UNIOESTE – Curso de Enfermagem – Disciplina de Farmacologia 8ª Aula Teórica – Dias 10 e 17/10/2014 Mustafa Hassan Issa

2. 2 Dislipidemias e as Doenças Cardiovasculares

3. 3 Definições • Doenças Cardiovasculares (DCV): Grupo de patologias relacionadas ao aparelho circulatório que incluem a Doença Cérebro-Vascular (DCEV), Doença Vascular Periférica (DVP) e a Doença Arterial Coronariana (DAC). - Doença Arterial Coronariana (DAC): Estreitamento das artérias coronárias, geralmente por depósito de lipídeos (Aterosclerose). (Robbins, Stanley; Contran,Ramzi; Kumar, Vina. Patologia Estrutural e Funcional. Ed. Guanabara, 2000)

4. 4 Definições - Arteriosclerose: “Endurecimento das artérias” – Repercute na forma de perda da função elástica do tecido, e de sua reparação adequada - Maior suscetibilidade a sofrer danos histológicos – São 3 padrões de doença vascular: 1)Esclerose medial calcificada de Mönckberg: Calcificação das artérias de calibre médio. 2)Arteriolosclerose: Espessamento das pequenas artérias e arteríolas (diabetes mellitus e HAS). (Robbins, Stanley; Contran,Ramzi; Kumar, Vina. Patologia Estrutural e Funcional. Ed. Guanabara, 2000)

5. 5 Definições 3)Aterosclerose:Forma mais comum (padrão dominante) da Arteriosclerose - “ATEROMA” – Fator que estabelece a DAC, mas também a DCEV e DVP – Formas de Doença Cardiovascular (DCV). - Ateroma: Na Aterosclerose é a lesão propriamente dita – Rica em lipídeos e de caráter inflamatório. (Robbins, Stanley; Contran,Ramzi; Kumar, Vina. Patologia Estrutural e Funcional. Ed. Guanabara, 2000)

6. 6 Aterosclerose - Ateroma - Característica: Resposta inflamatória crônica da parede arterial iniciada por algum tipo de lesão do endotélio (Ex.: Estresse, Hipertensão Arterial, diabetes mellitus). - Representação morfológica: Placa elevada situada na Camada Íntima do epitélio Arterial, com uma porção central denominada Centro Necrótico que é rica em lipídeos, mais células do sistema imune (principalmente Macrófagos), recoberta por uma cápsula formada por tecido fibroso (Cápsula Fibrosa). (Robbins, Stanley; Contran,Ramzi; Kumar, Vina. Patologia Estrutural e Funcional. Ed. Guanabara, 2000)

7. 7 Aterosclerose - Ateroma (Pathology - Robbins Pathologic Basis Of Disease (7ed))

8. 8

9.  9 Comparação...

10. 10 Mundo - 2001: Distribuição global das causas de mortes

11. Total de mortes: 1.006.827 Doenças Cardiovasculares 283.927 Doença Vascular Periférica 108.976 Doença Cérebro-Vascular 90.006 Doença Arterial Coronariana 84.945 DATASUS 2005 11 Brasil - 2005: Mortalidade por DCV

12. 12 Terapia Farmacológica

13. 13 Fármacos Anti-Lipêmicos - Resumo - A Aterosclerose é a doença dos vasos sanguineos mais característica das DCV, a qual é um conjunto de doenças crônicas responsáveis pelo maior incremento nas taxas de mortalidade, e atualmente é também a causa imediata do maior número de óbitos registrados nas populações, a nível mundial, e inclusive no Brasil; - DAC: Enfermidade caracterizada pelo desenvolvimento da Aterosclerose (lesão inflamatória das artérias com acúmulo de lipídeos), que repercute clinicamente sob a forma de: Angina, IAM ou Morte Súbita.

14. 14 Fármacos Anti-Lipêmicos - Resumo - As Dislipidemias (distúrbios do metabolismo lipídico que incluem a Hiperlipidemia (aumento do LDL-C e dos Triglicerídeos plasmáticos) com Hipolipidemia (diminuição do HDL-C)), são um dos mais importantes fatores que se encontram diretamente implicados na fisiopatologia da Aterosclerose (existe relação linear entre a incidência de dislipidemias e a incidência de DCV numa população); - É neste importante contexto atual, que os Fármacos Anti-Lipêmicos (ou Anti-Hiperlipêmicos) constiuem-se uma ferramenta terapêutica essencial (imprescindível) para o controle, prevenção (nos estágios: Primário e Secundário) e tratamento das DCV.

15. 15 Fármacos Anti-Lipêmicos - Resumo “Os Fármacos Anti-Lipêmicos (ou Anti-Hiperlipêmicos), são empregados no controle das Dislipidemias, onde o alvo terapêutico principal é a redução das concentrações plasmáticas do Colesterol Total representado pela fração LDL-C; além dos Triglicerídeos, mas também o aumento da fração HDL-C”.

16. 16 “A redução do Colesterol Total (LDL-C) plasmático afeta a história natural das DCV”

17. 17 Fármacos Anti-Lipêmicos - Principais Fármacos Anti-Lipêmicos: 1)Fármacos mais utilizados na prática clínica: 1.1) Vastatinas ou Estatinas (Inibidores da HMG-CoA Redutase); 1.2) Fibratos. 2)Outros fármacos utilizados na prática clínica: 2.1) Derivados do Ácido Nicotínico (Niacina); 2.2) Resinas Sequestradoras de Ácidos Biliares.

18. 18 Fármacos Anti-Lipêmicos 3)Fármaco anti-lipêmico recentemente introduzido na prática clínica: 3.1) Ezetimibe. 4)Outras alternativas terapêuticas: 4.1) Ácidos Graxos Ômega 3, 6 e 9; 4.2) Fibras Vegetais; 4.3) Fitosteróis. 5)Opções terapêuticas adjuvantes: 5.1) Antioxidantes; 5.2) Ácido Acetilsalicílico.

19. 19 VASTATINAS OU ESTATINAS

20. 20 Vastatinas ou Estatinas - As Estatinas são os fármacos inibidores da Enzima HMG-CoA Redutase (3-Hidroxi 3-Metilglutaril Coenzima A Redutase) que catalisa a etapa limitante da biossíntese endógena do Colesterol; - Atualmente são Anti-Lipêmicos mais utilizados, e também a opção de primeira escolha no tratamento das Dislipidemias. - Principais Vastatinas: - Mevastatina (ou Compactina – 1ª Fármaco desta família (1976) – Não é mais utilizada); - Lovastatina (Aprovada para uso em 1987); - Pravastativa; - Sinvastatina; - Fluvastatina; - Atorvastatina; - Rosuvastatina; - Pitavastatina (Não é comercializada no Brasil). *Obs: Cerivastatina (Retirada do mercado em 2001).

21. 21 Vastatinas ou Estatinas • Farmacocinética: - Todas são administradas pela Via Oral, sendo bem absorvidas pelo TGI; - Sofrem biotransformação hepática, com excreção predominantemente biliar; - As principais diferenças estão relacionadas ao tempo de meia-vida de cada fármaco, sendo que as mais recentes, a Atorvastatina e a Rosuvastatina apresentam cerca de 20 horas.

22. 22 Vastatinas ou Estatinas • Farmacocinética: - Demais Estatinas: Fluvastatina, Pravastatina e Sinvastatina apresentam tempo de meia-vida entre 1 e 4 horas, enquanto que a Lovastatina apresenta tempo de meia-vida de 4 horas; - Por esta razão, a Atorvastatina e a Rosuvastatina podem ser administradas em qualquer horário do dia, enquanto as demais, preferencialmente à noite (período de pico da biossíntese do Colesterol endógeno no Fígado).

23. 23 Vastatinas ou Estatinas • Farmacodinâmica: - Apresentam grande afinidade pela Enzima HMG-CoA Redutase (afinidade de ligação), impedindo que esta catalise a etapa limitante (etapa mais importante de controle) da biossíntese endógena do Colesterol; - Nesta etapa ocorre a conversão do metabólito HMG-CoA em Ácido Mevalônico (ambos são intermediários na biossíntese) numa reação que é catalisada pela Enzima HMG-CoA Redutase; - Neste momento, os fármacos desta família que são todos análogos do metabólito HMG-CoA, são incorporados na Biossíntese, resultando em outro produto que não é o Ácido Mevalônico.

24. 24 Vastatinas ou Estatinas • Farmacodinâmica: - Em resumo: A Enzima HMG-CoA Redutase é “enganada” com um falso substrato (o fármaco); - Consequentemente há diminuição do “pool” (estoque) intracelular de Colesterol, o que obriga a célula a sintetizar mais RLDL, que captam colesterol circulante (presente principalmente nas LDL); - Este efeito resulta na diminuição das concentrações plasmáticas do LDL-C, e em consequencia disso, do Colesterol Total, mas também dos Triglicerídeos, com concomitante (discreto) aumento na fração HDL-C.

25. 25 Vastatinas ou Estatinas – Estrutura e Biossíntese do Colesterol Endógeno

26. Metabolismo do Colesterol - Biossíntese 26

27. 27 Vastatinas ou Estatinas - Farmacoterapêutica: - Tratamento eficaz, e de primeira escolha para o tratamento de praticamente todos os tipos de Dislipidemias; - Doenças Cardiovasculares: Prevenção primária e secundária; - Os pacientes que são homozigotos para a Hipercolesterolemia Familiar (HF - Distúrbio em que há ausência da síntese do RLDL) não obtém benefícios significativos na terapia com estes tipos de fármacos; - O emprego de qualquer Estatina não poupa o indivíduo de estar realizando concomitantemente as MEV para tratamento da Dislipidemia (Dieta + Atividade Física)

28. 28 FIBRATOS

29. 29 Fibratos - Os Fibratos são os fármacos de escolha no tratamento da Hipertrigliceridemia endógena quando houver falha nas MEV, ou quando esta forma de Dislipidemia se apresenta de forma isolada, e for muito elevada (> 400 mg/dL). - Principais Fibratos: - Genfibrozil*; - Bezafibrato*; - Etofibrato; - Fenofibrato; - Ciprofibrato; - Clofibrato. * + potentes

30. 30 Fibratos • Farmacocinética: - Todos são administrados pela Via Oral, sendo bem absorvidas pelo TGI (menor absorção com estômago vazio); - São distribuídos pelo plasma ligados à Albumina, e sofrem biotransformação hepática, com excreção predominantemente renal.

31. 31 Fibratos • Farmacodinâmica: - Os Fibratos reduzem os Triglicerídeos plasmáticos, ao diminuirem a síntese de Apo C-III, que regula a Enzima Lipase Lipoprotéica (LPL) diminuindo sua ação (de modo oposto, a Apo C-II age estimulando a atividade da LPL); - Consequentemente há um efeito indireto de estimulação da atividade da LPL. Este efeito acelera o catabolismo das Lipoproteínas do plasma ricas em Triglicerídeos (Qm, VLDL e IDL); - Também produzem um efeito direto de aumento na expressão celular (endotélio vascular) da Enzima LPL;

32. 32 Fibratos • Farmacodinâmica: - Agem sobre os Ácidos Graxos Livres liberados dos Triglicerídeos das Lipoproteínas (Qm, VLDL e IDL) que sofreram a ação da LPL, facilitando sua metabolização (catabolismo) ao induzir ao aumento na expressão celular da Proteína Carnitina Aciltransferase-I; - Esta proteína presente na membrana interna mitocondrial, lança estes Ácidos Graxos em direção à Beta-Oxidação na Matriz Mitocondrial; - Os Fibratos aumentam as concentrações plasmáticas do HDL-C estimulando a expressão hepática das Apo A-I e Apo A-II (são partículas constitutivas da HDL).

33. Ação do Transportador Carnitina 33

34. 34 Fibratos - Farmacoterapêutica: - Tratamento eficaz da Hipertrigliceridemia (alvo terapêutico primário), com obtenção do aumento do HDL-C plasmático; - A modificação da concentração plasmática destes fatores contribui para as Prevenções Primária e Secundária das DCV (DAC, DCEV e DVP).

35. 35 OUTROS FÁRMACOS UTILIZADOS NA PRÁTICA CLÍNICA

36. 36 Derivados do Ácido Nicotínico (Niacina) - Fármaco mais eficaz na elevação das concentrações do HDL-C; - Efeito concomitante à redução nos Triglicerídeos e do LDL-C; - Único Anti-Lipêmico que reduz a Lipoproteína (a) (Lp(a)) de forma significativa. - Modo de ação: Diminui o catabolismo da Apo-AI (partícula constitutiva da HDL); - Reduz a lipólise no tecido adiposo, diminuindo a oferta de Ácidos Graxos Livres ao Fígado, desta forma, reduz a síntese Hepática dos Triglicerídeos, resultando na diminuição da produção das VLDL (consequentemente:da IDL e LDL). - Efeitos adversos: Rubor, prurido e erupções cutâneas na face e tronco superior mediadas pela liberação de Prostaglandinas; - Aumento na Resistência Periférica a ação da Insulina.

37. 37 Resinas Sequestradoras de Ácidos Biliares - A Colestiramina é a principal representante desta classe de fármacos, mas também, o Celestipol e o Colesevelam; - A Colestiramina (carga +) liga-se aos Ácidos Biliares (carga -) formando complexos, sendo eliminados pelas fezes, impedindo a recirculação destas substâncias; - Para compensar essas perdas, Fígado aumenta a conversão de Colesterola novas moléculas de Ácidos Biliares; - O Colesterol necessário será obtido de 2 fontes: 1) Utilizando o Colesterol do Transporte Reverso (HDL); e, 2) Utilizando Colesterol da LDL (aumento na expressão dos RLDL); - Fármaco de escolha em crianças; - Como adjuvante ao uso de Estatinas (efeito aditivo).

38. Metabolismo Lipídico – Visão Geral VIA EXÓGENA VIA ENDÓGENA Ácidos Biliares + Lipídeos Colesterol Via Reversa da Dieta LDL LPL LPL Receptor de LDL Receptor Scavenger B-100 Receptor FÍGADO INTESTINOS Tecidos de LDL Receptor Extra-hepáticos de LDL VLDL/ FÍGADO Quilomícrons HDL C VLDL CETP Quilomícrons IDL E B-48 Remanescentes B-100 E C E B-100 E B-48 Capilares LCAT Plasmática Capilares LPL LPL LPL 38

39. 39 Ezetimibe - Inibe seletivamente a absorção intestinal do Colesterol oriundo dos alimentos; - Ocorre então um menor aporte de Colesterol ao Fígado (Via Quilomícron), aumentando consequentemente a expressão hepática de RLDL; - A utilização de modo isolado não é muito eficaz, sendo que os melhores resultados são alcançados nas associações com alguma Estatina, ou com algum Fibrato.

40. 40 Ácidos Graxos Ômega 3, 6 e 9 - Os Ácidos Graxos Insaturados de importância para o tratamento das Dislipidemias são representados pelas Séries Ômega-3 (Alfa-Linolênico, Eicosapentaenóico e Docosahexaenóico), Ômega-6 (Ácidos Linoléico e Araquidônico), Ômega-9 (Oléico); - Ácidos Graxos Ômega-3: Reduzem principalmente os Triglicerídeos Plasmáticos, com redução também do LDL-C; - Ácidos Graxos Ômega-6: Reduzem o LDL-C, mas também o HDL-C (discretamente); - Ácidos Graxos Ômega-9: Reduzem o LDL-C, sem, no entanto, diminuir o HDL-C.

41. Antioxidantes Ácido Acetilsalicílico (AAS) 41 Fibras Vegetais Fitosteróis - As Fibras Vegetais Solúveis ajudam na eliminação do Colesterol (mecanismo de adsorção no Intestino Delgado). - Os Fitosteróis são esteróides vegetais, que agem bloqueando parcialmente a absorção intestinal do Colesterol alimentar. - As evidências de que a suplementação com Antioxidantes seja eficaz na prevenção da Aterosclerose ainda não são conclusivas. - Como antiagregante plaquetário (bloqueio da síntese do Tromboxano), o AAS (100 mg/dia), é comprovadamente eficaz para prevenir a formação do trombo no rompimento da placa aterosclerótica.

42. 42 RESUMOS – AÇÃO FARMACOLÓGICA

43. Estatinas: Doses máximas e mínimas recomendadas + Efeitos sobre os lipídeos 43 IV Diretrizes Brasileiras Sobre Dislipidemias de 2007: Ação Farmacológica - Estatinas

44. Fibratos: Doses máximas e mínimas recomendadas + Efeitos sobre os lipídeos 44 IV Diretrizes Brasileiras Sobre Dislipidemias de 2007: Ação Farmacológica - Fibratos

45. Comparativo dos efeitos dos fármacos hipolipemiantes utilizados na prática clínica Fármaco Efeito do fármaco / tipo de lipídeo Colesterol Triglicerídeos VLDL LDL HDL ↓↓↓ ↓ ↓ ↓↓↓ ↑ Estatinas ↓ ↓↓↓ ↓↓↓ ↓ ↑↑ Fibratos ↓↓ ↑ ↔ ↓↓ ↑ Resinas de troca ↓ ↓↓ ↓ ↓ ↑↑ Niacina ↑ = Aumentado; ↓ = Reduzido; ↔ = Não Modificado 45

46. 46 VALORES DE REFERÊNCIA NACIONAIS – DOSAGEM DOS LIPÍDEOS PLASMÁTICOS

47. 47 Valores de Referência - IV Diretrizes Brasileiras Sobre Dislipidemias de 2007: > 20 anos

48. 48 Valores de Referência - IV Diretrizes Brasileiras Sobre Dislipidemias de 2007: 2 a 19 anos

49. Centro de Prevenção Cardiovascular... A prevenção cardiovascular deve começar a partir do nascimento e continuar por toda a vida. 49

50. Obrigado, agradeço a atenção de todos