Thalassemia นพ.ธีระ ภิรมย์สวัสดิ์

1. Thalassemiaนพ.ธีระ ภิรมย์สวัสดิ์

2. Thalassemia • common genetic disease • variable severity • difficult to diagnosis and councelling • decrease prevalence by PND

3. Thalassemia • เกิดจากความผิดปกติที่ยีน ทำให้เกิดโรคโลหิตจางที่เกิดจากการสร้างสายโกลบินได้น้อยลง ผิดปกติ หรือ ไม่ได้เลย หรือสายโกลบินมีโครงสร้างผิดปกติ ทำให้เม็ดเลือดแดงถูกทำลายเร็ว เกิดภาวะซีดเรื้อรังและเกิดภาวะแทรกซ้อนอื่นๆ • แบ่งตามระดับความรุนแรงเป็น • thalassemia minor • thalassemia intermedia • thalassemia major

4. อาการโรคธาลัสซีเมีย • เป็นพาหะ (thalassemia trait, trait) • ไม่มีอาการ • มีสุขภาพแข็งแรง • เป็นโรค (thalassemia disease, disease) • มีอาการแสดงของโรค • ความรุนแรงแตกต่างกัน

5. อาการและอาการแสดง • Chronic hemolytic anemia • Pallor and jaundice • Thalassemic facies • Hepatosplenomegaly • Hemochromatosis • Skin, heart, endocrine glands

6. อาการและอาการแสดง • Bone change • Endocrine dysfunction • Growth retardation • Delayed secondary sexual development • Hemolytic crisis

7. การวินิจฉัย • อาการ และอาการแสดง • ซีด เหลือง ตับ และม้ามโต • CBC : anemia, low MCV, characteristic RBC morphology • Hb typing • DNA analysis: a thal

8. ภาวะแทรกซ้อน • Transfusion-transmitted infections • Bone expansion • Endocrine dysfunction • Hypopituitarism, hypothyroidism, diabetes millitus, short stature, delayed puberty • Pulmonary hypertension and embolism

9. ภาวะแทรกซ้อน • Hemosiderosis/cirrhosis of liver • Extramedullary hematopoiesis • Arthropathy • Osteopenia • Venous thrombosis • Cardiomyopathy

10. ภาวะธาตุเหล็กสะสมเกินภาวะธาตุเหล็กสะสมเกิน • ผู้ป่วยได้รับธาตุเหล็กจากเลือด และยังดูดซึมธาตุเหล็กมากกว่าปกติ • เหล็กจะสะสมในอวัยวะต่างๆ โดยเฉพาะหัวใจ และต่อมไร้ท่อ • เป็นสาเหตุให้ผู้ป่วยเสียชีวิต • ผู้ป่วยที่มีระดับ ferritin ต่ำกว่า ๒๕๐๐ มก./มล. มักจะมีชีวิตนานกว่า และไม่ค่อยมีโรคหัวใจ

11. การรักษาผู้ป่วย Thalassemia • การให้เลือด • การให้ยาขับธาตุเหล็ก • การตัดม้าม • การปลูกถ่ายไขกระดูก

12. เม็ดเลือดแดง • ประกอบด้วย ฮีม และ สายโกลบิน รวมเป็น ฮีโมโกลบิน • ฮีม มีเหล็กเป็นส่วนประกอบ • สายโกลบินเป็นโปรตีนที่สำคัญ • ฮีโมโกลบิน ๑ หน่วย ประกอบด้วย ๑ ฮีม และ ๔ สายโกลบิน • ทำหน้าที่ขนถ่ายออกซิเจนไปสู่ส่วนต่างๆ ของร่างกาย

13. Heterozygote มียีนธาลัสซีเมียอยู่บนแขนข้างเดียวของโครโมโซม เรียกอีกอย่างว่า trait • Homozygote มียีนธาลัสซีเมียชนิดเดียวกัน อยู่บนแขนทั้งสองข้างของโครโมโซม • Double heterozygote มียีนธาลัสซีเมียทั้ง α และ βอยู่บนแขนของโครโมโซม

14. β0-thal คือยีนที่ผิดปกติทำให้ไม่สามารถสร้าง βglobin chain ได้ • β+-thal คือยีนที่ผิดปกติ แต่ยังสร้าง βglobin chain ได้บ้าง • HbE เป็น Hb ที่ผิดปกติ มีคุณสมบัติเหมือน β+-thal • α-thal1 คือ alpha globin gene ทั้ง2อันที่อยู่บนแขนของโครโมโซมข้างหนึ่งขาดหายไป • α-thal2 คือ alpha globin gene1อันที่อยู่บนแขนของโครโมโซมข้างหนึ่งขาดหายไป • HbCS เป็น Hb ที่ผิดปกติ มีคุณสมบัติเหมือน α-thal2

15. a-thalassemia aa/aa normal -a/aaa thal-2 trait --/aaa thal-1 trait -a/-a homozygous a thal-2 --/-a Hb H disease --/-- Hb Bart’s disease

16. Hb Constant Spring • การเปลี่ยนแปลงของลำดับเบสบริเวณท้ายสุดของยีน a thal • ทำให้สร้างกรดอะมิโนเพิ่มอีก ๓๑ ตัว • มีผลเหมือน a thal 2 • --/aCSa Hb H disease with constant spring

17. b-thalassemia b/b normal b0/bb thal trait b0/b, b0/b+, b+/b+b thal major b0/bE, b+/bEb thal/E disease

18. a and b thalassemia • AE Bart’s disease • --/-a, Hb E trait • EF Bart’s disease • --/-a, homozygous Hb E

19. Thalassemia minor • Heterozygote • Homozygous α-thal2 • Homozygous HbE • α/β thal double hetrozygote • จะมีสุขภาพปกติ

20. Thalassemia intermedia • อาการปานกลาง ไม่จำเป็นต้องรับเลือดประจำ ซีดปานกลาง Hb 8-10g/dl อาจมีตาเหลือง นิ่วในถุงน้ำดี กระดูกพรุน และภาวะเหล็กเกินเมื่ออายุมากขึ้น • β-thal/HbE บางส่วน • EA Bart’s • homozygous Hb CS • HbH

21. Thalassemia major • Hb Bart’s hydrops fetalis • Homo. β-thalassemia • β-thal/HbE บางส่วน

22. Hb Bart’s hydrops fetalis • ตายหมดก่อนคลอดหรือหลังคลอดไม่กี่นาที จากการที่ไม่สามารถสร้าง Hb ได้ • มารดาเกิดภาวะแทรกซ้อนรุนแรงได้บ่อย เช่น ภาวะครรภ์เป็นพิษ คลอดไม่ได้เนื่องจากเด็กตัวใหญ่ และตกเลือดหลังคลอด

23. Hemoglobin Bart’s hydrops fetalis

24. Homo. β-thalassemiaและ β-thal/HbE • ซีดมาก Hb 3-4 g/dl ต้องได้รับเลือดประจำ อาจเกิดภาวะแทรกซ้อนจากการให้เลือด ร่างกายเติบโตช้า บวม อาจเกิดภาวะหัวใจล้มเหลว • 6-10 ปีอาจต้องตัดม้าม • 30-40 ปี จะมีภาวะเหล็กเกิน ทำให้ผิวคล้ำ เบาหวาน ตับแข็ง • ต้องรักษาตัวตลอดโดยการให้เลือด ให้ยาขับธาตุเหล็ก สามารถหายขาดได้จากการปลูกถ่าย Stem cell เช่นปลูกถ่ายไขกระดูก ปลูกถ่ายเลือดจากสายสะดือ แต่เลือดที่ให้ต้องเข้ากันได้และค่าใช้จ่ายแพงมาก

25. Hemoglobinopathy • β-chain (β0, β+) • β-trait • E trait • β/E disease • β-thal homo. • HbE homo. • α-chain (α-thal1, α-thal2) • α-trait • HbH(α-thal1/α-thal2 or α-thal1/HbCS) • Hb Bart’shydrops fetalis • แบบผสม • EA Bart’s disease (HbH+HbE heterozygote) • EF Bart’s disease (HbH+HbE homo.or β0 thal/HbE)

26. important diseases for PND • β-thal/E disease • β-thal. homozygote • Hb Bart’s hydrops fetalis ยีนที่ต้องหาในคู่สามี-ภรรยา • β-thal Hb • HbE • α-thal1 Hb

27. การตรวจคัดกรอง • OF หรือ MCV เน้นดูβ-thal และ α-thal1 • DCIP เน้นดู HbE

28. female male ¼ ¼ ¼ ¼

29. female(β tr.) male(E tr.) ¼ normal ¼ β tr. ¼ E tr. ¼ β/E Dz

30. male (β/E Dz) female (E tr.) ¼ β tr. ¼ β/E Dz. ¼ E tr. ¼ EE homo.

31. Punnett Square F M

32. PND √ √ X X X √ X √ ± ?

33. การแปลผล Hb typing จากเครื่อง HPLC

34. ชนิดของฮีโมโกลบิน • เด็กมากกว่า ๑ ปี และผู้ใหญ่ • Hb A a2b2 97% • Hb A2 a2d2 <3.5% • Hb F a2g2 <1% เด็กแรกเกิด • Hb F เป็นส่วนใหญ่

35. red cell indices and Hb typing normocyte microcyte Thal.Dz. β-thal Homo β-thal/HbE HbH EA Bart’s EF Bart’s HbA2+A HbA2+A Dx:Normal α-thal2 tr. Hb A+CS Dx:Hb CS HbE+A Hb EE Dx:HbE Homo HbA2 Determination HbE Determination HbA2>3.5% Dx: β-thal tr. HbA2<3.5% HbE=25-30% Dx:HbE α-thal2/HbE HbE<21% Hb>10g/dl Dx: α-thal1/HbE Hb<10g/dl Dx: iron def. iron def. on top of thal tr. Hb>10g/dl Dx: α-thal1 tr. Hb<10g/dl Dx:HbE tr. with iron def. α-thal1/HbE with iron def.

36. OF pos. neg. DCIP DCIP pos. Dx: HbE tr. neg. Dx: α-thal1 tr β-thal tr. β-thal homo iron def. pos. Dx: HbE tr. HbE homo β-thal/HbE HbH Others neg. Dx: normal α-thal2 tr. HbCS tr. Clinical RBC morphology β-thal homo HbA2 Determination -Clinical -Rbc morphology -Hb typing -Inclusion body (HbH) -F cell stain (β-thal/HbE) HbA2>3.5% Dx: β-thal tr. HbA2<3.5% Dx: α-thal1 tr. iron def. Repeated study after iron supplementation X 3 mo.

37. α-thal1trait แยกกับ iron def. ได้ยาก α-thal1trait จะมี MCV ต่ำ แต่มักจะไม่ซีด (Hb 12-13 g/dl)

38. ผู้ที่มียีน α-thal1 • HbH • EA Bart’s • EF Bart’s

39. ผู้ที่อาจจะมียีน α-thal1 • case OF +ve or MCV< 80% โดย Hb typing ปกติ • E homo และ β / E disease อาจมี ยีน α-thal1 แฝงอยู่ • β-thal trait อาจมี ยีน α-thal1 แฝงอยู่ • E trait ที่มี HbE 20-25 % อาจมี ยีน α-thal1 แฝงอยู่ • E trait ที่มี HbE < 20 % อาจเป็น AE Bart’s หรือ EF Bart’s ซึ่งมียีน α-thal1

40. ข้อควรระวัง • Homo E จะต้องมี Hb E > 80 % และ MCV > 60 % • Homo E ที่มี Hb E <80 % และ MCV < 60 % อาจจะเป็น β/ Hb E disease

41. ถ้า OF -ve หรือ MCV > 80สามารถตัด α-thal1trait ได้เลย ?

42. การวินิจฉัย α-thal1traitใช้วิธี DNA mapping

43. Prenatal diagnosis (PND) • ประกอบด้วยขั้นตอน • คัดกรองหญิงตั้งครรภ์และสามีที่เป็นกลุ่มเสี่ยง และให้คำปรึกษา • สูติศาสตร์หัตถการ เพื่อวินิจฉัยทารกในครรภ์ • ห้องปฏิบัติการ เพื่อตรวจหาความผิดปกติ

44. เป้าหมายการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดเป้าหมายการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด • Hb Bart’s hydrops fetalis • Beta thal / beta thal • Beta thal / Hb E disease

45. สูติศาสตร์หัตถการ • Ultrasound • Amniocentesis • Fetal blood sampling • Chrorionic villus sampling

46. Ultrasound • ทำทุกรายเพื่ออายุครรภ์ที่แน่นอน เพื่อกำหนดวันทำการตรวจต่อไป • ตรวจหาความผิดปกติทางกายภาพ เช่นพบลักษณะของ Hydrops fetalis ได้ตั้งแต่ 20-24 สัปดาห์ • จะได้ทราบตำแหน่งของเด็ก รก จุดเกาะของสายสะดือ จุดที่จะเจาะตัวอย่างชิ้นเนื้อหรือเลือด

47. การวินิจฉัยก่อนคลอด: อัลตร้าซาวนด์ (Ultrasound) • ใช้ในรายที่ทารกในครรภ์เสี่ยงต่อภาวะ Hb Bart’s hydrops fetalis • พบ fetal ascites, cardiomegaly, skin edema, dilated umbilical vein • อาจมี pericardial effusion หรือ pleural effusion • พบรกหนากว่าปรกติ น้ำคร่ำปริมาณน้อยลง

48. การวินิจฉัยก่อนคลอด: อัลตร้าซาวนด์ (Ultrasound) • มักพบใน second trimester (14-28 weeks) หรืออาจถึง 32 สัปดาห์ • ต้องตรวจ confirm โดยการเก็บตัวอย่างทารก ดังจะกล่าวต่อไป • มี maternal complication เช่น preclampsia, eclampsia, placenta previa

49. Prenatal Diagnosis: Ultrasound (Ascites)

50. Fetal hydrops • Immune hydrops (หมู่เลือดไม่เข้ากัน โดยเฉพาะ Rh blood group) • Non-immune hydrops • Hemoglobin Bart’s hydrops fetalis • โรคระบบหัวใจ และหลอดเลือด • การติดเชื้อของทารกในครรภ์ เช่น ซิฟิลิส • ความผิดปกติของ chromosome หรือ malformations บางชนิด • TTTS (Twin-to-twin transfusion syndrome) • ฯลฯ