1 / 30

Molekularni mehanizmi mišičnega propadanja pri kaheksiji

Molekularni mehanizmi mišičnega propadanja pri kaheksiji. Zoran Grubič Laboratorij za Molekularno Nevrobiologijo Inštitut za Patološko fiziologijo Medicinska fakulteta Univerza v Ljubljani Slovenija. Teme predavanja. Vloga skeletne mišice v presnovnih procesih v zdravem organizmu

jeroen
Download Presentation

Molekularni mehanizmi mišičnega propadanja pri kaheksiji

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Molekularni mehanizmi mišičnega propadanja pri kaheksiji Zoran Grubič Laboratorij za Molekularno Nevrobiologijo Inštitut za Patološko fiziologijo Medicinska fakulteta Univerza v Ljubljani Slovenija

  2. Teme predavanja • Vloga skeletne mišice v presnovnih procesih • v zdravem organizmu • v stanju kaheksije • Dogajanje v skeletni mišici pri kaheksiji • Zgradba skeletne mišice • Razgradnja beljakovin v skeletni mišici v stanju kaheksije • Sistemi udeleženi pri proteolitični razgradnji v skeletni mišici • Razgradnja miofibrilarnih beljakovin • Razgradja beljakovin distroglikanskega kompleksa

  3. Stradanje: Izguba telesne mase Predvsem izguba maščevja, beljakovine sorazmerno ohranjene, Ogroženost zdravja majhna, preživetje sorazmerno dolgo Kaheksija: Izguba telesne mase Izguba maščevja in beljakovin v pribl. enakem % Zdravstveno stanje močno ogroženo, smrtnost visoka

  4. Nabiranje zalog: Glikogeneza Glikoliza Lipogeneza Poraba zalog: Glikogenoliza Glukoneogeneza Lipoliza Uravnavanje presnove

  5. Vnos in skladiščenje energije skladiščenje vnos

  6. Rakasta kaheksija – presnovni dogodki Rakasta kaheksija maščoba mišice LMF lipide mobilizirajoči dejavnik (LMF) MK PIF aminokisline Laktat glukoza

  7. Propadanje mišic regulirajo dejavniki, ki kot posledica SIRS-a in tumorjaselektivno aktivirajo proteolitične sisteme Imunske celice citokini citokini citokini tumorski proteolizo stimulirajoči dejavnik (PIF). DEPLECIJA

  8. LOKALNI UČINKI: Izražanje adhezijskih molekul na celicah žilnega endotelija Izločanje citokinov iz teh celic→rekrutacija levkocitov Apoptoza SISTEMSKI UČINKI: Povišanje telesne temperature Povečanje izločanja beljakovin akutne faze Kaheksija Zmanjšanje kontraktilnosti miokarda → šok TNF-:- pleotropen citokin- glavni mediator akutnega vnetnega odgovora- vir: aktivirani mononuklearni fagociti- homotrimer

  9. Mediatorji kaheksije, ki jih izločajo izključno tumorske celice: lipide mobilizirajoči dejavnik (LMF) tumorski proteolizo stimulirajoči dejavnik (PIF). Mediatorji kaheksije, ki jih izločajo netumorska tkiva, (celice imunskega sistema): IL-6 IL-1 TNF- a Mediatorji kaheksije

  10. Lokacija tumorja Incidenca izgube telesne teže (%)‏ Trebušna slinavka 83 Želodec 83 Požiralnik 79 Glava in vrat 72 Debelo črevo in danka 55-60 Pljuča 50-66 Prostata 56 Dojka 10-35 Rak – splošno 63 Rakasta kaheksija – incidencaVir: Nutrition 1996; 12:358-371;

  11. Dogajanje v skeletni mišici pri kaheksiji • Zgradba skeletne mišice • Razgradnja beljakovin v skeletni mišici v stanju kaheksije • Sistemi udeleženi pri proteolitični razgradnji v skeletni mišici • Razgradnja miofibrilarnih beljakovin • Razgradja beljakovin distroglikanskega kompleksa

  12. Zgradba skeletne mišice

  13. Zgradba skeletnega mišičnega vlakna

  14. Miofilamenti Sarkomere Zgradba skeletnega mišičnega vlakna

  15. Distrofin glikoproteinski kompleks

  16. Proteolitični sistemi v skeletni mišici: • kisle katepsinske proteaze B, H in D (lizosomski sistem). • od kalcija odvisni kalpainski proteolitični sistem (prek kalcija aktivirane cisteinske proteaze – kalpaini, katerih aktivnost se uravnava prek inhibicije s kalpastatinom). • od ATP odvisni ubikvitin- proteasomski sistem.

  17. Ubikvitin-proteasomski sistem

  18. Genska ekspresija pri rakasti kaheksiji - mikročipi

  19. Ekspresija Atrogina-1 v različnih stanjih, kjer pride do razgradnje mišičnih beljakovin

  20. Kaheksija posebej prizadene vlakna tipa II

  21. Distrofin glikoproteinski kompleks

  22. Prizadetost distrofina v živalskem modelu kaheksije

  23. Prizadetost distrofina v živalskem modelu kaheksije

  24. Hiperglikozilacija komponent distrofin glikoproteinskega kompleksa

  25. Motena ekspresija distrofina in hiperglikozilacija komponent distrofin glikoproteinskega kompleksa

  26. Zaključki • Kaheksija je kompleksen in večplasten sindrom, ki kaže znake kroničnega vnetja in povzroča presnovne spremembe. • Te spremembe vodijo v izgubo puste in maščobne telesne mase. • Za razgradnjo mišičnih beljakovin so odgovorni po eni strani tumorski in po drugi netumorski (predvsem citokinsko signaliziranje) dejavniki, ki aktivirajo v skeletnih mišičnih vlaknih specifične poti beljakovinske razgradnje. • Ubikvitin-proteasomski sistem predstavlja glavno pot po kateri se uravnava beljakovinska razgradnja v mišicah pri bolnikih z rakom in v drugih stanjih, ki so povezana s kroničnim vnetjem. • Kaheksija je uravnavana v smislu izgube miofibrilarnih beljakovin. • Podobnost prizadetosti distrofin glikoproteinskega kompleksa pri mišičnih distrofijah in kaheksiji pomeni, da lahko k boljšemu razumevanju kaheksije prispevajo tudi raziskave na drugih sistemih in stanjih, kjer imamo opravka z mišičnim propadanjem.

More Related