1 / 114

Genski polimorfizmi i poligenske bolesti

Genski polimorfizmi i poligenske bolesti. Poligenske bolesti. fenotip. Genetička osnova (više parova gena). Faktori sredine. Genetički-DNK polimorfizam. V arijacije u naslednoj osnovi čoveka Humani genom: 3x10 9 parova svaki 1000. nukleotid nukleotida je polimorfan

jerome-parsons
Download Presentation

Genski polimorfizmi i poligenske bolesti

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Genski polimorfizmi i poligenske bolesti

  2. Poligenske bolesti fenotip Genetička osnova (više parova gena) Faktori sredine

  3. Genetički-DNK polimorfizam • Varijacije u naslednoj osnovi čoveka • Humani genom: 3x109 parovasvaki 1000.nukleotid nukleotidaje polimorfan • Razlike u nukleotidnom sastavu tj. gradji DNK koje se sreću u populaciji zdravih ljudi • falela > 1%, hetrozigoti > 2% • predispozicija za bolest ???

  4. (CA)5 = ALEL 1 (CA)10 = ALEL 2 (CA)25 = ALEL 5 (CA)15 = ALEL 3 (CA)20 = ALEL 4 Tipovi DNK polimorfizma • Polimorfizam pojedinačnih nukleotida (SNP) • Različiti broj uzastopnih ponovaka(VNTR) • Deleciono/insercione varijante AAGGT C ili TGTTC

  5. Studije asocijacije Udruženost genskih polimorfizama sa nekom od poligenskih bolesti. Sklonost tj. podložnost!

  6. Pristupi u izučavanju genetičke osnove poligenskih bolesti • Studije asocijacije Učestalost polimorfizma: bolesni zdravi : Geni kandidati Čitav genom

  7. Izbor gena-kandidata • Na osnovu poznavanja etio-patogenetskih činilaca • Geni identifikovani u analizama vezanosti • Geni identifikovani kod animalnih modela

  8. Cerebralna venska tromboza • DNK polimorfizmi: • Faktor V Laiden (Arg506Gly) • f=2,5% kod belaca • Heterozigoti: 7X veći rizik • Homozigoti: 80x veći rizik • Protrombin (G20210A u 3’ UTR) • f=2,4% kod belaca • 3-7X veći rizik • Oralni kontraceptivi • 22x veći rizik + heteroz. Laiden 149X veći rizik!

  9. Dijabetes melitus • Tip I DM: • Udruženost sa HLA DR3 i DR4 • HLA DR haplotip: • Asp na poziciji 57 u DQ lancu Zaštićeni od DM I • Oboleli:90% homozigoti za DQ bez Asp! • Još >13 lokusa!!! • VNTR u promotoru gena za insulin...

  10. Alzheimer-ova demencija Apo E polimorfizam

  11. ApoE polimorfizam e4 alel PREDISPOZICIJA! ranije obolevanje (e4/e4, e4/e3) ! 50-75% heterozig. NE OBOLEVA! drugi geni, faktori sredine... Alzheimer-ova demencija SAD Japan

  12. gen polimorfizam lipidni parametri metabolizam lipida APOE APOB APOC3 CETP PON LPL kodoni (112 i 158) Thr7Ile -482C/T, -455T/C, 3206T/G, 3175C/G, 1100C/T Ile405Val Gln192Arg Ser447Ter UH, LDL, apoB LDL, apoB TG TG TG, apoC-III HDL, apoA-I, CETP PON aktivnost TG, HDL sistem renin-angiotenzin AT1R AGT ACE 1166A/C Met235Thr Ins/Del - TG, UH LDL agregacija trombocita GpIIIa fibrinogen GpIIIa p1A1/A2 -455G/A TG, VLDL-TG UH, HDL, LDL, TG metabol. homocisteina MTHFR 677C/T UH, TG adhezija molekula SELE 98G/T LDL a t e r o s k l e r o z a

  13. Polimorfizam gena za ACE egzon 16 egzon 17 Del varijanta +287 bp Ins DD genotippovezan sa: KM, infarktom miokarda, hipertenzijom… ???

  14. Metabolički put folne kiseline i metionina Tetrahidro-folat metionin 5,10 metilen- tetrahidrofolat CH3 MTHFR 5-metil- tetrahidrofolat homocistein

  15. Polimorfizam MTHFR gena C677T (Ala222Val) • Kodon GCT Kodon GTT • Alanin valin • Zamena u katalitičkom domenu enzima • Termolabilna forma enzima, disocijacija dimera • Mogući genotipovi: • C/C normalan homozigot • C/T heterozigot • T/T homozigot za mutaciju: 5-20% u opštoj populaciji

  16. Polimorfizam MTHFR gena C677T • Različita frekvenca alelaT • crna rasa < bela rasa < žuta rasa (efekat osnivača ?!) Evropa: 0,24-0,4 Afrika: 0,065 Australija: 0,047 J. Amerika: 0,19

  17. Polimorfizam MTHFR gena i defekti nervne cevi • Deficit folata - poznati faktor rizika • Homocistein deluje i direktno teratogeno • Majka TT – 2-3x veći rizik za NTD (van der Put, 1997.) • MTHFR genotipdeteta i majke • prvi genetički faktor rizika za NTD dokazan na molekularnom nivou(Christensen, 1999.) • 677TT = 20% (NTD) i 18% (m) (11% k) • Oboje TT i/ili deficit folata - rizika

  18. Polimorfizam MTHFR gena i defekti nervne cevi • Korelacija sa tipom i lokalizacijom defekta: (Wenstrom, 2000.) • Cervikalni region • Lumbalni region • Okcipitalna encefalocela • Anencefalija • Egzencefalija • Sakralni region + -

  19. Uticaj polimorfizma MTHFR gena na fenotip • Činioci koji utiču na nivo homocisteina: • sredinski • genetički • Osnova genetičke kontrole: • par kodominantnih gena L/H • MTHFR C677T • Regulacija je multifaktorska pretpostavka

  20. Studije asocijacije u čitavom genomu(Genome Wide Association Studies, GWAS)

  21. Studije asocijacije čitavog genoma(Genome Wide Association Studies, GWAS) • Simultana analiza >10.000 SNP • Microarray tehnologija (genski čip)

  22. GWAS i Alzheimerova bolest

  23. GWAS i Alzheimerova bolest

  24. GWAS i Alzheimerova bolest

  25. GWAS i Alzheimerova bolest

  26. GWAS i Alzheimerova bolest

  27. GWAS i Alzheimerova bolest • Meta analiza 12 GWAS studija • + 5,043 ispitanika sa Mayo klinike (2,455 AB : 2,588 K) “Investigation of 15 of the top candidate genes for late-onsetAlzheimer’s disease” Belbin et al, 2011

  28. GWAS i Alzheimerova bolest • BIN1, bridging integrator-1 • CLU, clusterin ili complement lysis inhibitor (CLI) • CR1,complement receptor • EXOC3L2, exocyst complex component 3-like 2 • PICALM phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein imunomodulacija unutraćelijski transport

  29. GWAS i Alzheimerova bolest • TNK1, tyrosine kinase, non-receptor, 1 • GAB2, GRB2-associated-binding protein 2 (adapter, aktivatorfosfatidil inozitol kinaze 3) • LOC651924 • GWA_14q32.13, • PGBD1, piggyBac transposable element derived 1 • EBF3, early B-cell factor 3 PSEUDOGEN, sličan sa Ubiquitin-like 1-activating enzyme E1B Regulator ćelijskog ciklusa, TSG

  30. GWAS i Parkinsonova bolest Simon-Sanchez et al, 2009, Nature Genetics

  31. GWAS i Parkinsonova bolest

  32. GWAS i Parkinsonova bolest

  33. GWAS i Parkinsonova bolest

  34. GWAS u PB – meta analiza • Evropska i američka populacija • 5333 bolesnika i 12 019 zdravih • 7 689 524 SNPs • Replika: 7053 bolesnika i 9007 zdravih International Parkinson Disease Genomics Consortium, 2011

  35. GWAS u PB – meta analiza • 6 poznatih gena podložnosti: • MAPT, • SNCA, • HLA-DRB5, • BST1, bone marrow stromal cell antigen 1 • GAK, Cyclin G-associated kinase • LRRK2

  36. GWAS u PB – meta analiza • 5 novih gena podložnosti: • ACMSD, aminocarboxymuconate semialdehyde decarboxylase • STK39, serine threonine kinase 39 • SYT11, synaptic vesicle gene • CCDC62/HIP1R, huntingtin-interacting protein 1–related gene • MCCC1/LAMP3

  37. Part B, Neuropsychiatric Genetics • Association of GWAS loci with PD in China. Chang XL et al, april 2011. • 636 pacijenatai 510 zdravih ispitanika • Više SNPs u genimaLRRK2 i SNCA udruženo sa PB • PARK16(1q32)= niži rizik za PB u Kini • Populaciona specifičnost?

  38. “A genome-wide survey of human short-term memory” • 909.622 lokusa • Faza 1: Švajcarska (333 ispitanika) • Faza 2: Švajcarska (254 ispitanika) • Faza 3: Nemačka (922 ispitanika) • Faza 4: Srbija (523 ispitanika) A Papassotiropoulos etal, 2010

  39. “A genome-wide survey of human short-term memory” rs6731900 rs565348 rs10930201 rs11235714 rs2278729 rs225344 Hromozom 2 11 21 GenSCN1A

  40. …Funkcionalna NMR SCN1A (rs10930201) genotip: AC AA

  41. "A genome-wide survey and functional brain imaging study identify CTNNBL1 as amemory-related gene" • CTNNBL1 = Beta catenin like protein 1 • Hromozom 20 A Papassotiropoulos etal, , 2012.

  42. Problemi kod studija asocijacije • Nekonzistentnost rezultata usled: • Različite brojnosti ispitivanih populacija • Geografskih/etničkih specifičnosti • Razlika između polova • Sadejstva gen-gen i gen-sredina

  43. “Missing heritability” B. Maher, Nature, 2008

  44. Moguća objašnjenja • Rešenje nam je “pred nosom” • Odgovorne su retke varijante SNPs, koje GWAS ne analiziraju • Ključne su CNV(copy number variations) a ne SNP • U pitanju je vrlo složena interakcija gena i sredine, kroz generacije...

  45. Perspektive • Korelacija sa kliničkim i biohemijskim pokazateljima? • Interakcija • gen gen? • gen faktori sredine?

  46. Primena DNK analiza u identifikaciji osoba

  47. DNK otisak – identifikacija osoba DNK fingerprint, otisak, profil: Kombinacija DNK polimorfizama karakteristična za osobu.

  48. DNK otisak – identifikacija osoba

More Related