Oncología Pediátrica

1. Oncología Pediátrica Dr. Rogelio Mac Kinney V.

2. Mortalidad en México en escolares (5-14 años de edad) Tasa por 100,000 hab. En niños de 5-14 años de edad Compendio de Mortalidad 1996, DGEI, SSA

3. Estadísticas de Cáncer Infantil en México (0 - 18 años) • Incidencia: 122 casos nuevos al año / 1,000,000 hab. • Solo el 1.3 % de los tumores malignos diagnosticados en México son en niños • Mortalidad: 56 casos por año / 1,000,000 hab. • Es la segunda causa de muerte en menores de 18 años • La prevalencia actual de niños en México que tuvieron o tienen una neoplasia maligna se estima en aproximadamente en 21,000.

4. Oncología Pediatrica • Frecuencia de Cáncer en menores de 15 años Tasa / 1,000,000 Sobrevida a 5 años • Todo el Cáncer Infantil 136.4 75% • Leucemia 38.2 78% • Tumores del S.N.C. 26.3 65% • Linfoma 13.5 83% • Neuroblastoma 10.2 66% • Tumor de Wilms 8.8 89% • Rabdomiosarcoma 8.3 65%

5. Tendencia en Incidencia y Mortalidad en Cáncer, < 20 años

6. Oncología Pediátrica • Durante el 1er año de vida predominan los tumores de origen embrionario por desarrollarse durante el proceso de diferenciación celular tales como: • Neuroblastoma • Tumor de Wilms (Nefroblastoma) • Retinoblastoma • Rabdomiosarcoma • Meduloblastoma

7. Oncología Pediátrica • Entre los 2 y 5 años de edad, predominan los tumores de origen embrional como: • Leucemias Agudas • Linfoma No Hodgkin • Gliomas

8. Oncología Pediatrica • Alrededor de la pubertad predominan tumores relacionados con el crecimiento y el desarrollo sexual • Tumores malignos de Hueso • Linfoma de Hodgkin • Cáncer gonadal (testicular y ovárico) • Cáncer de tiroides

9. Incidencia por edad de distintos tipos de Cáncer Incidence of the most common types of cancer in children by age. The cumulative incidence is shown as a dashed line. (Courtesy of Archie Bleyer, MD.)

10. Oncología Pediátrica • Biología molecular del Cáncer • El cáncer es una enfermedad compleja que surge de alteraciones que pueden ocurrir en muchos de genes. • Las alteraciones en los procesos celulares normales como: la señal de transducción, el control del ciclo celular, la reparación de DNA, el crecimiento y diferenciación celular, la regulación traslacional, senescencia y apoptosis; pueden resultar en un fenotipo maligno

11. Bióloga del cáncer • Genes involucrados en el Cáncer • 1. Oncogenes • 2. Genes supresores de tumor

12. Biología del cáncer • Los protooncogenes son genes normales, importantes para la función normal celular, que codifican varias proteínas: incluyendo factor de trascripción, factor de crecimiento y receptores del factor de crecimiento • Estos protooncogenes son componentes vitales en el envío de la señal que regula el crecimiento, división y diferenciación celular

13. Biología del Cáncer Infantil • Los Mecanísmos de Activación de protooncogenes son : Amplificación, Mutación y Translocación • El gene MYC es un gene que codifica una proteína que regula la transcripción, se activa por amplificación. En pacientes con neuroblastoma este gene está amplificado 300 veces. • El protooncogene NRAS codifica una proteina que liga a la guanina con el Fosfato de Guanosina Activado, que es una importante señal para la transducción y se encuentra mutado en el 30% de las leucemias no mielógenas. • El tercer mecanismo es la translocación. Se ve en algunas leucemias y linfomas; el factor que controla la transcripción de secuencias, se relocaliza delante de los genes de linfocitos T y de Inmunoglobulinas; resultando una trascripción desregulada propiciando las leucemias.

14. Biología del Cáncer Infantil Las translocaciones cromosómicas también resultan en la Fusión de genes • Cáncer asociados a la fusión de genes: • Sarcoma de Ewing: t(11;22) • Rabdomiosarcoma alveolar: t(2;13) • Leucemia Mieloide : Cromosoma Philadelphia t(9;22)

15. Biología del Cáncer Infantil • Genes Supresores de Tumores • El otro componente en la Oncogénesis es la alteración en los mecanismos de regulación de los Genes Supresores de Tumores • Los genes Supresores de Tumores son reguladores celulares para el crecimiento y la muerte celular programada o apoptosis. • También son llamados Oncogenes Recesivos ya que para su activación se requiere de la inactivación de los dos alelos de un gene supresor de tumor para la expresión de un fenotipo maligno.

16. Biología del Cáncer Infantil • El modelo de Knudson para el desarrollo de cáncer de “two-hit”, está basado en la observación del gene supresor de tumor Rb. • En muy pocos casos de retinoblastoma esporádico los dos alelos del gene Rb están inactivados. • En la mayoría de los familiares de casos de retinoblastoma familiar un alelo del gene Rb está inactivado y sólo se requiere la inactivación del alelo restante para el desarrollo de ese cáncer.

17. Activación de Oncogénes en Tumores Pediátricos

18. Enfermedades genéticas que predisponen al cáncer

19. Predisposición Familiar o Genética al cáncer

20. Predisposición Familiar o Genética al cáncer

21. Biología del Cáncer Infantil • Otros factores asociados a Oncogénesis • Virus • Muchos virus se han implicado en el desarrollo de cáncer • La asociación de Virus de Epstein-Barr con Linfoma de Burkitt, y con Enf. De Hodgkin de celularidad mixta • La evidencia más conclusiva es el rol del EBV para enfermedad Linfoproliferativa de células B en personas con inmunodeficiencia, especialmente HIV

22. Biología del Cáncer Infantil • Virus • Los pacientes crónicamente infectados con Hepatitis B, tienen 200 veces mas riesgo a desarrollar Carcinoma hepatocelular, en niños con latencia corta de 6-7 años. • Casi todos los carcinomas del Cervix uterino contienen virus del papiloma humano (HPV), con mecanismos que involucran los genes supresores P53 y Rb que regulan el ciclo celular • Finalmente el Herpesvirus 8, se ha asociado con sarcoma de Kaposi y linfoma de células B; en personas con SIDA.

23. Retinoblastoma • Definición • El retinoblastoma es un tumor neuroblástico formado por células indiferenciadas, que se origina de las células granulares externas e internas de la retina. • Histológicamente varia desde retinoblastos pobremente diferenciados a tumores bien diferenciados.

24. Retinoblastoma • Epidemiología • Es el más común de los tumores primarios Malignos Intraoculares de los niños • Se presenta en aproximadamente 1/18,000 niños vivos. • Representa en ejemplo clásico de un tumor con vínculo genético. • Forma esporádica, no heredable en un 60% • Forma familiar y heredable en un 40%

25. Retinoblastoma • Knudson propuso la teoría que explica la heredabilidad del retinoblastoma. • En este modelo se requiere la mutación de ambas copias de un gene para la tumorogénesis. • El gen afectado es el gene Rb1, localizado en el brazo corto del cromosoma 13, que codifica una proteína supresora de tumor. • En casos esporádicos no hereditarios ambas mutaciones ocurren en una célula retiniana. • En el retinoblastoma heredable, la primer mutación ocurre en una línea celular germinal y se encuentra en todas las células del cuerpo; la segunda mutación ocurre en una célula retiniana.

26. Retinoblastoma • Herencia • La mutación heredable en la línea de células germinales, es de tipo autosómica dominante con alto grado de penetrancia, de una proteína supresora de tumores. • El 100% de los tumores bilaterales y hasta el 10% de los unilaterales implican una mutación germinal . • Tumores múltiples y separados del mismo ojo, también sugieren una mutación germinal.

27. Retinoblastoma • Clínica: • Leucocoria 60% de los casos • Estrabismo 20% de los casos • Inflamación ocular • Inflamación orbitaria • Glaucoma • Pérdida progresiva de la visión

28. Retinoblastoma • Manejo del retinoblastoma • El diagnóstico diferencial es muy amplio e incluye enfermedades neoplásicas, inflamatorias, del desarrollo, hereditarias y traumáticas

29. Retinoblastoma • Edad de diagnóstico. • Retinoblastoma bilateral 12 meses • Retinoblastoma unilateral 24 meses • Pueden presentarse nuevos tumores antes de los 6 años de edad, después de esa edad son muy raros.

30. Retinoblastoma • Diagnóstico • La oftalmoscopia es la modalidad de diagnostico más importante. • Bajo dilatación pupilar y a examen oftalmoscópico completo • El diagnostico y evaluación completa de la retina y la planeación del tratamiento requieren de exploración bajo anestesia. • Es necesaria la exploración del paciente y sus familiares, que deben presentarse con dilatación pupilar, ya que los familiares pueden tener un tumor no sospechado, latente o en regresión.

31. Retinoblastoma • Diagnóstico. • El tumor puede ser transparente, rosado o blanco-amarillento • Un tumor con moteados de calcio es característico • El tumor puede verse en el vítreo y cámara anterior simulando un hipopion de endoftalmitis • Si hay presión intraocular elevada la cornea se nubla limitando la visión dentro del ojo • La tomografía de cráneo y de órbita permiten detectar las características del tumor y su extensión extraocular

32. Retinoblastoma Tomografía Computada de Cráneo Dx Retinoblastoma. Calcificaciones en ojo derecho

33. Retinoblastoma • Patología • Deriva de las células progenitoras neuroblásticas fotoreceptoras • Tumores indiferenciados muestran células completamente indiferenciadas con abundante núcleo, pleomorfismo y numerosas mitosis con zonas de necrosis y calcificación distrófica característica. • Los tumores más diferenciados muestran fotoreceptores diferenciados polarizados con rosetas de Flexner-Wintersteiner o floretes.

34. Retinoblastoma • Diagnóstico Diferencial • Otras neoplasias • Traumatismo ocular • Enfermedades inflamatorias (Uveitis y endoftalmitis) • Enfermedades del desarrollo • Enfermedades hereditarias

35. Retinoblastoma • Dx Diferencial • La Tomografía de órbita es el estudio de elección para determinar la presencia de calcificaciones. • Una masa intraocular con calcificaciones es patognomónica de retinoblastoma • La extensión del tumor hacia nervio óptico puede detectarse en TAC, pero la MRI es probablemente superior • El acceso anterior para la toma de biopsia en lesiones sospechosas es preferible para evitar la siembra del tumor en tejidos blandos de la órbita

36. Historia clínica, Historia familiar Examen en consultorio del niño y la familia No retinoblastoma Posible retinoblastoma Retinoblastoma CT de órbita y cabeza LDH, CEA y GGT séricas Fosfatasa alcalina, títulos de Toxocara Ct de órbita y cabeza Fosfatasa alcalina sérica Dx en duda Títulos p/ Toxocara Examen bajo anestesia Biopsia de vitreo Citología y Cultivo Examen bajo anestesia Fondo de ojo cuidadoso Examen bajo anestesia Fondo de ojo cuidadosamente Ultrasonido de órbita Prob. biopsia por aspiración c/ aguja fina Citología de LCR Escaneo óseo Médula ósea No Retinoblastoma Retinoblastoma Tratamiento apropiado Tratamiento Ocular y/o sistémica

37. Retinoblastoma • Clasificación de Reese-Ellsworth • Tiene relación con el pronóstico de la visión, está basada en la extensión de la enfermedad, no en los hallazgos histopatológicos ni en la extensión del tumor. La meta es decidir la enucleación del ojo y/o radioterapia • Se incluye en la estadificación el estudio citológico de LCR • Y médula ósea, pero recientes datos indican su baja utilidad

38. Retinoblastoma • Tratamiento • La mortalidad ha declinado del 100% hace 100 años, a 20% en los años 70, y ahora a menos del 5% • Si el tumor involucra solo el ojo la enucleación proporciona control local del tumor y cura; pero con pérdida de la visión, problema cosmético e hipoplasia de la órbita • Si hay enfermedad se extiende mas allá de los límites quirúrgicos del nervio óptico, la sobre vivencia baja al 30%

39. Retinoblastoma • Tratamiento • Los pacientes con metástasis fallecen rápidamente y la respuesta a la QT no es buena. • En tumores pequeños localizados, la conducta inicial es tratar de preservar la visión, con tratamientos que incluyen radioterapia con placas de braquiterapia (Cobalto 60), RT tangencial dosificada, fotocoagulación del tumor y quimioterapia. • El control se lleva cada 3 meses hasta que el paciente cumpla 6 años. Luego en forma anual. • La revisión deberá incluir fondo de ojo y TAC ó MRI.

40. Tumor de Wilms • Definición • El tumor de Wilms es un tumor maligno del riñón que se deriva del blastema metanéfrico y que ocurre principalmente en la etapa preescolar Wilms en un niño de 4 años de edad

41. Tumor de Wilms • Incidencia: • 7.8 casos / 1,000,0000 por año para niños < 15 años de edad • El diagnóstico se efectúa entre los 1 y 5 años de edad • Afecta en igual proporción a niños y niñas • En la infancia es el segundo tumor retroperitoneal en frecuencia después del neuroblastoma

42. Tumor de Wilms • Biología • Es un modelo de estudio de la heredabilidad en tumores, cumple los 2 puntos del modelo de Knudson, ya que se requiere mutaciones germinales y somáticas para su desarrollo. • Estudios citogenéticos han establecido la asociación entre aniridia, tumor de Wilms y delección de la banda del cromosoma 11p13 • Aún cuando de los pacientes con tumor de Wilms tengan cariotipo normal, presentan esa delección en sus células tumorales.

43. Tumor de Wilms • Biología • El análisis molecular muestra pérdida del alelo heterocigótico (LOH) en la región 11p13, un locus recesivo supresor de tumores. • También se ha identificado en esa región el gene WT-1, un regulador transcripcional importante en el desarrollo embriológico normal del riñón • En contraste con el gene del retinoblastoma, el gene WT-1 no siempre se encuentra inactivado en los familiares, al tener patrón autosómico dominante con penetrancia y expresividad variable.

44. Tumor de Wilms • Formas Clínicas • El Wilms se presenta en dos formas clínicas: • Heredable: 80% de los casos, se presenta a menor edad y es bilateral • Esporádico: 20% de los casos, su presentación es unilateral

45. Tumor de WilmsFactores Genéticos • El tumor de Wilms se cree es el resultado de cambios o mutaciones en ciertos genes. Los genes involucrados no solo se asocian al Wilms, sino a otras enfermedades genéticas raras. El 15 % de los niños con ésta enfermedad tienen también uno de los siguientes síndromes: • Aniridia. Enfermedad congénita rara que causa ceguera, con formación incompleta del iris. • Síndrome de WAGR. WAGR es una abreviación para Wilms, Aniridia, anormalidades del tracto Genito-urinario, y Retraso mental. Tienen el 30% de posibilidades de Wilms. • Síndrome de Beckwith-Wiedemann. Enfermedad congénita caracterizada por órganos internos grandes e hipoglicemia neonatal. • Hemihipertrofia. Una condicion en que un hemicuerpo es mas grande que el otro. • Síndrome de Denys-Drash. Caracterizado por función renal anormal y pseudohermafroditismo. • Nefroblastomatosis. Con presencia de riñones con paquetes de tejido embrionario. • Hereditary Wilms tumor. Caracterizado por tumores en ambos riñones e historia familiar de la enfermedad. No es muy frecuente; 4 a 5 % de los pacientes con Wilms bilateral tienen historia familiar.

46. Tumor de Wilms • Patología • El tumor de Wilms bien diferenciado es el patrón histológico más común y de mejor pronóstico • Todos los demás patrones se asocian con pronósticos pobres. • Microscópicamente el Wilms bien diferenciado aparenta tejido renal embrionario, con túbulos renales rodeados por islotes de células que son el blastema

47. Tumor de Wilms • Patología • La variante de tumor de Wilms de células claras es singular por su tendencia a metastatizar a hueso y es de mal pronóstico. • En la variante del Wilms anaplásico el diagnóstico se hace más tardíamente en etapas más avanzadas, con recurrencia local, metástasis pulmonares y mal pronóstico. • A pesar de que la variedad anaplásica del Wilms ocurre en el 10% de los casos, se relaciona con el 40% de las muertes por falla en el tratamiento.

48. Tumor de Wilms • Manifestaciones clínicas • Se presenta como una masa abdominal alta en uno de los flancos en un paciente asintomático. • La masa es lisa, firme, fija en posición y con frecuencia se extiende más allá de la línea media del abdomen. • Solo el 20% de los casos presentan: dolor abdominal, fiebre, hematuria, anemia e hipertensión. • Metástasis a pulmón el 15% de los casos. • Las metástasis a hueso, medula ósea y los síntomas sistémicos (pérdida de peso, fiebre y dolor óseo) son más frecuentes en neuroblastoma que en Wilms

49. Tumor de Wilms • Evaluación radiológica • El ultrasonido abdominal puede localizar bien el sitio de origen de una masa sólida, valorar el riñón contralateral y establecer su extensión dentro de la vena renal • La tomografía computada es superior que la urografía para detectar metástasis abdominales y especialmente útil para detectar tumor bilateral. En tórax permite detectar metástasis no visibles en Rx simple de tórax

50. Estadificación ClínicopatológicaNational Wilms Tumor Study