Artritis reumatoidea: panorama sobre el tratamiento

1. Artritis reumatoidea: panorama sobre el tratamiento

2. Tipos de terapia existentes actualmente para la AR • Las terapias para el tratamiento sintomático proporcionan alivio del dolor y la inflamación característicos de la AR pero no detienen el daño articular progresivo • AINEs • Inhibidores de la cicloxigenasa-2 (COX-2) • Corticoesteroides • Terapias modificadoras de la enfermedad que detienen el curso destructivo de la AR y previene el daño articular • DMARs tradicionales • Agentes biológicos Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465.

3. Agentes biológicos: la nueva dimensión en el tratamiento de la AR Sólo alivio sintomático Cierto retraso del daño articular y alivio de signos y síntomas de la enfermedad • AINEs tradicionales • Inhibidores de COX-2 • Corticoesteroides • Analgésicos • BIOLOGICOS: • Terapias blanco en citoquinas • Agentes anti-TNF • Inhibidor de IL-6R • Inhibidor de IL-1 • Terapias blanco en células • Modulador de la co-estimulación de células T • Agentes que reducen células B • DMARs • Drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (por ej. metotrexato)

4. Tratamiento sintomático: terapias actualmente disponibles Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465.

5. DMARs convencionales: terapias actualmente disponibles • Actividad general antiinflamatoria y/o anti-.proliferativa • Las DMARs tienen el potencial de retrasar o prevenir el daño articular • Falta de un efecto analgésico directo • Lento inicio de la acción (semanas a varios meses) • DMARs convencionales de uso frecuente1 • Metotrexato • Leflunomida • Sulfasalazina • Hidroxicloroquina 1. ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2002; 46:328–346.

6. DMARs convencionales: tiempo hasta el inicio de acción ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2002; 46:328–346.

7. Agentes biológicos: terapias actualmente disponibles para AR

8. Inhibidores del TNF: generalidades • El TNF- es un componente de la cascada de citoquinas inducida durante la AR • Se detectaron altas concentraciones en articulaciones de pacientes con AR1 • Los inhibidores del TNF suprimen la artritis en modelos experimentales1 • Los inhibidores del TNF fueron los primeros autorizados en 1998; 3 han sido aprobados para su uso en AR1 • Infliximab – anticuerpo quimérico anti-TNF- (administración IV)2 • Etanercept – receptor del TNF p75 recombinante soluble: proteína de fusión Fc(administración SC)2 • Adalimumab – anticuerpo anti-TNF- monoclonal humanizado (administración SC)2 1. Scott DL and Kingsley GH. N Engl J Med 2006; 355:704–712; 2. Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465.

9. Adalimumab Infliximab Células blanco Inhibidores del TNF: mecanismo de acción • En tejido sinovial, las células T activadas estimulan a los macrófagos y fibroblastos a secretar TNF- • Adalimumab, infliximab y etanercept inhiben el daño articular inducido por el TNF- Fibroblastos Macrófagos TNF-  Etanercept Inhibición del daño articular Scott DL and Kingsley GH. N Engl J Med 2006; 355:704–712.

10. Inhibidores del TNF: Eficacia e indicaciones aprobadas • Todos los inhibidores del TNF demostraron eficacia en AR y en combinación con MTX son aptos para: • Mejorar los signos y síntomas de AR1 • Inhibir la progresión del daño estructural y mejorar la función física1 • Los inhibidores del TNF están aprobados para el uso2 • En combinación con MTX (todos) • En pacientes con AR activa no tratados previamente con MTX • Luego de una inadecuada respuesta a DMARs incluyendo MTX • Como monoterapia (etanercept y adalimumab solamente) • Cuando existe intolerancia al MTX o se considera inapropiado 1. Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465; 2. EMEA website: http://www.emea.europa.eu/ (Accessed Sept 2007).

11. Rituximab Activación de autoanticuerpos Secreción de citoquinas proinflamatorias Célula B Activación de células T Presentación de antígenos Terapias dirigidas a las células B: Rituximab en el tratamiento de la AR • Anticuerpo quimérico dirigido al antígeno CD20 expresado en las células B1 • Las células B tienen múltiples funciones en la AR; contribuyen a la inflamación y al daño articular:2–7 • Rituximab elimina las células B por un mecanismo desconocido el cual puede incluir:8,9 • Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) • Citotoxicidad dependiente de complemento • Inducción directa de apoptosis 1. Edwards JW, et al. N Eng J Med 2004; 350:2572; 2. Dörner T & Burmester G. Curr Opin Rheumatol 2003;15:246; 3. Edwards J et al. Immunology 1999;97:188; 4. Gause A & Berek C. BioDrugs 2001;15:73; 5. Shaw T et al. Ann Rheum Dis 2003; 62(Suppl. 2):55; 6. Takemura S et al. J Immunol 2001;167:4710; 7. Zhang Z & Bridges S. Rheum Dis Clin North Am 2001; 27:335; 8. Browning J. Nature Rev Drug Discov 2006; 5:564; 9. Smolen J, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print).

12. Moduladores selectivos de la co-estimulación: Abatacept en el tratamiento de la AR • Modulador selectivo de la co-estimulación que inhibe la activación de las células T1 • Bloqueo de la unión de CD28 sobre las células T por unión al CD80 y CD86 sobre las células presentadoras de antígenos2 Abatacept Célula T Célula T  Señal co-estimulatoria bloqueada Activación de células T Inhibición de la activación de las células T TCR Abatacept (Auto) antigeno 1. Smolen J, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print); 2. Kremer JM, et al. N Engl J Med 2003; 349:1907–1915. CD28 MHC II CD80

13. Neutrófilos Puntos de acción de las terapias anti-AR en el proceso inflamatorio Antígeno en el sinovio Predisposición genética Célula presentadora de antígenos Abatacept Rituximab Infliximab, etanercept, adalimumab,anakinra,tocilizumab Célula T Célula B Metotrexato, leflunomida, glucocorticoides, sulfasalazina TNF-TNF-IL-1IL-6 Factores reumatoideos Macrófago Daño del tejido sinovial Colagenasasmetaloproteinasas AINEs, glucocorticoides, sulfasalazina Adaptado de Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465.

14. Objetivos en el tratamiento de la AR • Actualmente, no existe una cura para la AR1 • Objetivos del tratamiento de la AR • Prevenir o controlar el daño articular para preservar la integridad estructural1,2 • Prevenir la pérdida de función para reducir la discapacidad1,2 • Aliviar los signos y síntomas de la enfermedad (por ej. inflamación, tumefacción y dolor) • Mantener las actividades de la vida diaria de los pacientes1 1. Pollard L, et al. Clin Exp Rheumatol 2005; 23(suppl 39):S43–S52; 2. ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2002; 46:328–346.

15. Inadecuada respuesta (enfermedad activa en curso después de 3 meses de terapia máxima) Adecuada respuesta con disminución de la actividad de la enfermedad Lineamientos de tratamiento del ACR: diagnóstico y terapia inicial • Establecer tempranamente el diagnóstico de artritis reumatoidea • Documentar la actividad inicial de la enfermedad y el daño • Estimar el prognóstico • INICIAR LA TERAPIA • Educación del paciente • Iniciar DMAR(s) dentro de los 3 meses • Considerar AINEs • Considerar esteroides locales o sistémicos a bajas dosis • Terapia física/terapia ocupacional Médico de nivel de asistencia primaria Reumatólogos Evaluar periódicamente la actividad de la enfermedad REGIMEN ALTERNATIVO DE TRATAMIENTO ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2002; 46:328–346.

16. Lineamientos del tratamiento ACR: Estrategia recomendada luego del fracaso de la terapia inicial Cambio/ modif DMARs Naïve a MTX Respuesta subóptima a MTX MTX Otra monoterapia Terapia combinada Terapia combinada Otra monoterapia Biológicos Monoterapia Terapia combinada Fracaso a múltiples DMARs Síntomas y/o daño articular estructural Cirugía ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2002; 46:328–346.

17. Necesidad clínica insatisfecha en la AR • Hasta el 40% de los pacientes desarrolla incapacidad laboral dentro de los 5 años del diagnóstico y la expectativa de vida disminuye1 • Alrededor del 30–40% de los pacientes no logra un adecuado control de la enfermedad con las terapias actualmente disponibles2 • Manifestaciones sistémicas de la AR que impactaron significativamente sobre el bienestar de los pacientes • Anemia asociada a inflamación crónica • Osteoporosis sistémica • Alteraciones en el metabolismo lipídico que llevan a un aumento de riesgo cardiovascular y las coronariopatías 1. NICE, Rheumatoid Arthritis Consultation Document; www.nice.org.uk; 2. Voll RE and Kalden JR. Ann N Y Acad Sci 2005; 1051:799–810.

18. Terapias en desarrollo para AR

19. Tratamientos actuales para la AR • Actualmente, se dispone de dos tipos de terapia para la AR • Terapias sintomáticas y agentes modificadores de la enfermedad • Los agentes biológicos revolucionaron el tratamiento de la AR en los últimos 10 años • Ofrece una nueva dimensión terapéutica a los pacientes que tienen una respuesta inadecuada a las DMARs convencionales • El objetivo principal del tratamiento de la AR es mejorar la calidad de vida del paciente y reducir la discapacidad • Existe claramente una necesidad clínica insatisfecha; se necesitan nuevas terapias para tratar efectivamente las manifestaciones articulares y sistémicas • La inhibición de la actividad de IL-6R con tocilizumab ofrece una nueva opción biológica

20. Anti-TNF Células B Agentes biológicos CD20 Terapia combinada Corticoesteroides Co-estimulación Inhibidores de COX-2 DMARs Indicación IL-1 inhibitor Lineamientos Daño articular Mercado Manejo Modo de acción Monoterapia AINEs Signos y síntomas Alivio sintomático TNF Tratamiento Necesidad no satisfecha Palabras clave