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BOLILLA 2

BOLILLA 2. ENZIMAS DE OXIDO REDUCCION: La oxidación en los sistemas biológicos. Oxidorreductasas : NAD y FAD Deshidrogenasas . Proteínas ferrosulfuradas. Coenzima Q, Citocromo, Citocromo Oxidasa

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  1. BOLILLA 2 • ENZIMAS DE OXIDO REDUCCION: La oxidación en los sistemas biológicos. Oxidorreductasas: NAD y FAD Deshidrogenasas. Proteínas ferrosulfuradas. Coenzima Q, Citocromo, Citocromo Oxidasa • TRANSPORTE ELECTRONICO- FOSFORILACIONOXIDATIVA: Cadena Respiratoria. Complejos. Inhibidores y desacoplantes. Síntesis de ATP. Control Respiratorio • Formación de productos de reducción parcial del oxígeno. Mecanismos de defensa contra las especies reactivas al oxígeno. • OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE: Sistema Microsomal. Oxigenasas. Catalasas • METABOLISMO DE XENOBIOTICOS: Fase I y II.

  2. Lugar de translocación de protones

  3. COMPLEJO ATP sintasa • F1 : 9 subunidades: a3 b3 g d e y 3 sitios catalíticos • Fo: Proteína integral , canal transmembrana para protones con 3 subunidades: a, b2 y c12 • Esta enzima es la que transforma la energía cinética del ATP en energía química. • El Dr. Boyer (1964) recibió el Premio Nobelal describir la ATP sintasa.

  4. La energía del gradiente de protones se utiliza también para el transporte

  5. El control de la fosforilación oxidativa permite a la célula producir solo la cantidad de ATP que se requiere para el mantenimiento de sus actividades. • El valor del cociente P/O, representa el número de moles de Pi que se consumen para que se reduzca cada átomo de O2 a H2O. • El cociente máximo medido para la oxidación de NADH es 2,5 y para FADH2 es 1,5, para mayor practicidad se consideran 3 ATP y 2 ATP, respectivamente. • Control respiratorio por el aceptor: • Las mitocondrias solo pueden oxidar al NADH y al FADH cuando hay una concentración suficiente de ADP y Pi. • Cuando todo el ADP se transformó en ATP, disminuye el consumo de oxígeno y aumenta cuando se suministra ADP.

  6. Inhibidores de la fosforilación Oligomicina: • Bloquea el flujo de protones a través de F0, impidiendo la fosforilación. • Se inhibe la síntesis de ATP • Se acumulan protones y se produce una fuerza inversa deteniéndose el transporte de electrones. Desacoplantes: • Compuestos que impiden la síntesis de ATP, pero no bloquean el flujo de electrones, de esa manera desacoplan la cadena respiratoria de la fosforilación oxidativa. • El 2,3-dinitrofenol (DNF) transfiere iones hidrógeno desde el lado externo hacia la matriz y anula el gradiente de protones creado por la cadena respiratoria.

  7. Reacciones del Ciclo Q El ciclo Q adapta el cambio de un transportador de 2 e-, como CoQ, a un transportador de 1 e-, como los Cit y explica la estequiometria de 4 H+ translocados por cada par de e- que pasan al Cit c. El resultado de cada ciclo Q es la oxidación de una molécula de CoQH2, la expulsión de 4 protones y la transferencia de 2 e- al Cit c en la superficie externa de la membrana de la mitocondria.

  8. FORMACION DE PRODUCTOS DE REDUCCION PARCIAL DEL OXIGENO • La etapa final de la CR es la reduccion de una molécula de O2 por la cesión de 4 electrones. • El problema de la convergencia simultanea de los 4 e- a este punto terminal es muy importante  • Si la reduccion del oxigeno no es completa, se forman productos tóxicos. • Estos productos se llaman: • ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENO: EAO, ROS, AOS

  9. FORMACION DE PRODUCTOS DE REDUCCION PARCIAL DEL OXIGENO

  10. ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENO • O2 • O2.- • H2O2 • OH.- • Oxígeno Molecular • Radical Superóxido • Peróxido de Hidrógeno • Radical Hidroxilo

  11. 2 O2.- + 2 H+H2O2 + O2 2 H2O2 2H2O + O2 2 GSH + H2O2 GSSG + 2H2O Enzimas antioxidantes SUPEROXIDO DISMUTASA CATALASA GLUTATION PEROXIDASA

  12. OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE DE ELECTRONES • Existen sistemas de transporte distintos de la CR. • Que no participan en la síntesis de ATP • Participan en reacciones de hidroxilaciones y deshidrogenaciones del sustrato. • Estos sistemas se encuentran en la fracciónmicrosomal del retículo endoplásmico. • Un 90% del O2 consumido por las células se emplea en la fosforilación oxidativa.

  13. Oxid. OXIDASAS No incorporan O2 Incorporan un átomo de O2 MONOXIGENASAS OXIGENASAS Incorporan los 2 átomos del O2 DIOXIGENASAS OXIDASAS Y OXIGENASAS • Localización: Microsomas y peroxisomas • No asociados a la producción de ATP • Usan O2 como sustrato

  14. OXIDASAS • Oxidación peroxisómica de ácidos grasos • Citocromo oxidasa Flavoproteína: FADH2 FAD y O2 H2O2 Hemoproteína: Fe++ Fe+++ y O2 H2O

  15. Hidroxilación de esteroides CITOCROMO P-450 Hidroxilación de fármacos Hidroxilación de xenobióticos MONOOXIGENASAS u OXIGENASAS DE FUNCION MIXTA ó HIDROXILASAS • AH + BH2 + O=O A-OH + B + H2O Sustrato principal NADH, NADPH, FMNH2, FADH2, BH4 Co-Sustrato Un O2 se incorpora al sustrato y el otro O2 forma agua. CITOCROMO b5 Desaturación de ácidos grasos

  16. Esquema de reacción donde interviene un Citocromo P450 O2 H2O Sustrato Sustrato hidroxilado CytP450 (oxid) CytP450 (red) La hidroxilación de sustancias extrañas, aumenta su polaridad y solubilidad en agua  facilita su eliminación  anula su toxicidad  aumenta su metabolismo  son excretadas. RH Reducido NADPH Oxidado Citocromo P-450 Reductasa (Fe-S) Citocromo P-450 reducido O2 NADP+ H2O Reducido ROH Oxidado

  17. Los sistemas de Cit p450 participan en reacciones de oxigenación, desulfuración, desaminación  activas en hígado. • Son enzimas inducibles, entre los inductores  fármacos, alimentos asados al carbón. • Pueden ser inhibidas: consumo simultáneo de jugos cítricos con medicamentos. • Alcohol: Por cortos períodos inhibe el metabolismo de medicamentos  mas toxicidad. • Por períodos largos: aumenta la metabolización  reduce el efecto terapéutico.

  18. METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS EXPOSICIÓN A SUSTANCIAS QUÍMICAS EXTRAÑAS  MEDICAMENTOS ADITIVOS EN ALIMENTOS CONTAMINANTES AMBIENTALES IMPORTANCIA BIOMÉDICA COMPRENSIÓN RACIONAL DE LA FARMACOLOGÍA. TOXICOLOGÍA INVESTIGACIÓN DEL CÁNCER EL HÍGADO ES EL PRINCIPAL ÓRGANO DONDE SE LLEVA A CABO LA METABOLIZACIÓN (DESTOXIFICACIÓN) DE LOS XENOBIÓTICOS

  19. AUMENTO DE SOLUBILIDAD > EXCRECION METABOLISMO DE XENOBIOTICOS Reacciones de Hidroxilación Citocromo P-450 FASE I • Reacciones de Conjugación • Metilaciones FASE II Hígado: Membrana del retículo endoplásmico (Microsomas)

  20. XENOBIOTICO (inactivo) XENOBIOTICO (activo) Profármaco (inactivo) Fármaco (activo) XENOBIOTICO (activo) XENOBIOTICO (inactivo) Xenobiótico (menos activo) FASE I Los xenobióticos muy hidrófobos persistirían en tejido adiposo si no hubiera conversión a formas más polares La síntesis de Citocromo P-450 es INDUCIBLE Requiere de NADPH

  21. FASE II LOS XENOBIÓTICOS SE HACEN MÁS SOLUBLES Y ASÍ SE EXCRETAN POR ORINA O BILIS Glucuronidación CONJUGACIÓN Sulfatación Acetilación METILACIÓN S-Adenosil metionina

  22. R-OH + Ac. Glucurónico- UDP R-AG (Radical Glucurónico) + UDP R-OH + PAPS (sulfato activo) R-SO4 + PAP REACCIONES DE CONJUGACION • GLUCURONIDACION (más frecuente) R: Anilina, ácido benzoico, fenoles, meprobromato, esteroides Glucuronil transferasa • SULFATACION 3’-fosfato-5’fosfosulfato de adenosina Sulfato transferasa R: Alcoholes y fenoles

  23. R-OH + Acetil-CoA R-Acetil + CoA-SH X + S-Adenosilmetionina XCH3 + S-Adenosil homocisteína CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN Tripéptido: glutámico, cisteína y glicina R + GSH R- S- G Glutatión- S- transferasa ACETILACION Metil transferasa

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