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NEUROPATIAS INMUNES DESMIELINIZANTES CRONICAS

NEUROPATIAS INMUNES DESMIELINIZANTES CRONICAS. Bruno De Ambrosi 2008. CIDP (chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy). CIDP. M > F: 2:1 Edad inicio Promedio: 50 años Rango: todas las edades Infancia: ~10%; 1/100,000

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NEUROPATIAS INMUNES DESMIELINIZANTES CRONICAS

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  1. NEUROPATIAS INMUNES DESMIELINIZANTES CRONICAS Bruno De Ambrosi 2008

  2. CIDP(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy)

  3. CIDP • M > F: 2:1 • Edad inicio • Promedio: 50 años • Rango: todas las edades • Infancia: ~10%; • 1/100,000 • Inicio mas temprano en el grupo de brote y remisiones que en el grupo monofásico progresivo

  4. Clínica • Motor > Sensitivo • Inicio • Lentamente progresivo • Ocasionalmente • Agudo: días a semanas • Subagudo: 4 a 8 semanas • Debilidad • Proximal + Distal • Simétrico (excepto en variantes) • Puede ser más marcado que la atrofia muscular • Lo más discapacitante • Alteraciones Sensitivas • En todas sus formas • Distribución: mmii > mmss; distal • Leve: Raramente discapacitante • Dolor: 20%; Especialmente en la variante sensitiva

  5. Clínica • Autonómico: Ocasionalmente • Cambios en la micción: dificultad o urgencia • Sdme de Horner • ROT: disminuidos o ausentes tempranamente en 4 miembros en el 90% • Hipertrofia de nervio • < 10% clínicamente evidente • Detectable por RMN (~50%) • En raíces o plexos • Refuerzan con Gadolinio • Pares craneales ocasionalmente afectados • Más frecuente en brotes y remisiones y enfermedad prolongada • Asociado nervios periféricos en catáfila de cebolla • No hay relación con la edad, sexo • Pares craneales • Ocasionalmente, leve, simétrico • VII, X, XII • Raro: edema de papila, vértigo, drop head

  6. SENSITIVO MOTOR

  7. Evolución Evolución temporal: Variable • Crónica y progresiva: 60% • Meses (> 2) o años • Suele tener una meseta • Edad inicio: mayores; Media 51 años • Brotes: 30% • Edad inicio: jóvenes; Media 27 años • Inicio Agudo: semanas a dos meses; 15% • Monofásica con remisión: en niños • Peor pronóstico:1-progresiva, 2- afectación SNC, 3- patología axonal.

  8. Electrofisiología • Bloqueo de la conducción • Velocidades de conducción • < 80% del límite inferior de lo normal • Velocidades variables entre nervios • Motor y sensitivo • CMAP • Dispersión temporal • Latencias distales prolongadas • Onda F • Impersistencia • Latencias prolongadas • La amplitud de los SNAP correlaciona poco con la pérdida axonal

  9. Estudios complementarios • Autoanticuerpos • IgM & IgG anti Tubulina (10%) • En CIDP Asimétrica • IgM anti Heparán Sulfato • CIDP de inicio agudo • IgG que se une a las cel Schwann • Frecuencia en CIDP: 26% • Frecuencia en controles 8% • Proteína M: Ocasional • LCR • Proteínas aumentadas (> 90%) • No celularidad (< 10) : Excepto asociación con HIV y Lyme • RMN • SNC: Anormalidades en 5% • Raíces y plexos • Hipertrofia especialmente casos prolongados • Refuerzo con gadolinio: en enfermedad activa y en niños.

  10. Trastornos asociados • Ac monoclonales (prot M): IgG & IgA; Rara vez IgM • HIV • Diabetes • Otras posibles asociaciones • Hepatitis crónica activa (Hepatitis C); Enf dador vs receptor; Sdme Nefrótico;Desmielinización SNC; Linfoma; tto con Interferón-α

  11. Patología Patología: biopsia no es imprescindible • Localización: raíces y nervios periféricos • Inflamación: 25% a 50%; leve • Localización: Epineuro y endoneuro; Perivascular; Raramente perineural • Células T: 25%; Perivascular • Más en: mujeres; enf Severa; Prot altas en LCR • Macrofagos: Activados • Desmielinización: mediada por macrófagos • Multifocal • Segmentaria • Vainas de mielina finas • Catáfilas de cebolla en casos crónicos (20%)

  12. Patología • Remielinización • Algunas vainas de mielina poco compacta • Cél Schwann rica en organelas • Mitosis de Cél Schwann • Edema: Endoneuro; Subperineuro • Pérdida Axonal • Afectación fascicular Variable • Pérdida de axones parcheada • Pérdida de axones mielinizados • Regeneración axonal (20%) • Desmielinización activa: mediada por macrófagos • Músculo: Denervación; predominan fibras tipo I

  13. CATAFILAS DE CEBOLLA TEMPRANAS Azul de toluidina Microscopía electrónica CATAFILAS DE CEBOLLA TADIAS Azul de toluidina

  14. Tratamiento • Se recomiendan terapias individuales secuenciales • La rta a una no predice el beneficio de otra • Opciones • Prednisona: 60 a 100 mg/día vo • Tappering: 3 a 6 meses o con mejoría clínica • Inicialmente 5 mg en días alternos cada 2 a 4 semanas hastallegar a 80 mg y 10 mg • Luego 2.5 mg en días alternos cada 2 semanas hasta 80 mg y 0 mg • 5 mg cada 4 semanas hasta 40 mg y 0 mg • 2.5 mg cada 4 semanas • Mínima dosis posible • Pacientes recaen si se suspende prednisona sin inmunosupresión adicional.

  15. Tratamiento • Metilprednisolona (EV): 1 g/d x5 • Tapering ev (1 gramo):semanal o mensual • IvIg • 1g/kg/d x2; repetir cada 3 a 8 semanas • 400 mg/kg 1 a 2 veces por semana por 8 semanas o más. • Ciclosporina A • Tto inicial si no se puede usar prednisona • Dosis: 2.5 mg/kg, y disminuir lo máximo posible • Plasmaféresis • Azatioprina: • Para disminuir corticoesteroides o ciclosporina • Dosis: 2.5 a 3 mg/kg • Metotrexate: 7.5 a 25 mg vo los fines de semana • Ciclofosfamida: Pulso mensual EV x 6; para refractarios • ? Interferón α 2A

  16. VARIANTES

  17. CIDP multifocal desmielinizante • Lewis-Sumner, MADSAM. • Edad: 28 a 58 años • Debilidad • Asimétrica • Distal > Proximal • MMSS > MMII (78%) • Ocasionalmente síndrome proximal • Frénico: Debilidad del diafragma; insuficiencia respiratoria • Nervio supraescapular: infraespinoso ± supraespinoso • Afectación sensitiva: Distal; pan sensitiva; raro severa o discapacitante • ROT: pérdida focal • Evolución: lentamente progresiva, o brotes y recaídas

  18. CIDP multifocal desmielinizante • Laboratorio • Electrofisiología • Bloqueo multifocal • Vel cond nervios: enlentecida en forma variable • Lat distal: prolongadas en forma variable • LCR proteínas: altas pero < 100 mg/dL • IgM anti-GM1 ac: no. • RMN: nervios inflamados en plexo braquial (T2) • Patología • Desmielinización parcheada • Pérdida axonal fascicular • Tto: Prednisona; IvIg

  19. MOTOR SENSITIVO

  20. CIDP con desmielinización focal de m sup • Inicio • Media = 54 años; Rango 15 a 75 años • Raro en niños • Aguda o Progresiva • Clínica • Debilidad • Uno o varios nervios de m sup • Distal > Proximal • Asimétrico > Simétrico • Monomiélico o bilateral • Sensibilidad • Parestesias o hipoestesia temprana • Dolor: en territorio de n periférico • Pérdida: leve, distal; asimétrica • Evolución: Progresiva; algunos se estabilizan o mejoran • Descartar: neuritis braquial

  21. CIDP con desmielinización focal de m sup • Laboratorio • Ac anti-GM1: infecuente • LCR proteínas • Altas en 72% • Media 64 mg/dL; • Neurofisiología • Bloqueo (100%) • Enlentecimiento 35%; • Amp CMAP: Reducida (56%) • SNAP anormales: ocasionalmente • Tto • Responde a Prednisona o IvIg (> 50%) • Peor evolución que CIDP

  22. CIDP Sensitivo Clínica Sensibilidad: dolor y pérdida pansensorial distal Motor: Normal o mínima debilidad distal Electrofisiología Desmielinización motora y sensitiva Bloqueo, disminución vel cond y aumento lat Tto: pobre rta a prednisona o IvIg CIDP + proteína M IgM anti β-tubulin Debilidad: lenta progresión, asimétrica Hiporreflexia Pobre rta a prednisona CIDP asociada con proteína M IgG o IgA Similar CIDP Debilidad lenta progresión, simétrica Rta parcial a inmunoterapia CIDP + Diabetes mellitus Similar a CIDP Diferencias de CIDP Edad: mayores (67años) Síntomas: inestabilidad de la marcha Electrofisiología: más pérdida axonal Tto: poca rta Otras

  23. Otras CIDP: Inicio agudo • Progresa en días a semanas • Clínica • Debilidad: simétrica; Proximal y Distal • Tnos sens: Distal • ROT: Reducidos • Evolución: Parcial, pero sin recuperación completa • Laboratorio • Electrofisiología: desmielinización temprana • Prot. altas en LCR

  24. CIDP: Inicio subagudo M > F: 2 a 1 Inicio Niños o Adultos Progresa en 4 a 8 semanas Antecedentes de infección (38%) Clínica Debilidad (80%) Simétrica (90%) Proximal y distal Tnos sens (80%): Distal ROT: Reducidos Evolución Mejora con corticoides Algunas recaídas Laboratorio Electrofisiología: Desmielinización Vel cond dism Latencias prolongadas (50%) Bloqueos: 50% Dispersión temporal 50% SNAP ausentes Aumento prot LCR Biopsia de nervio Desmielinización en algunos Inflamación Otras

  25. Otras CIDP + SNC • Rara • Inicio • Adultos o niños • Clínica: SNC o SNP • SNC • Ocular • Papiledema: proteínas aumentadas en LCR • Atrofia óptica • Mielopatía • ROT vivos o hiper • Compresión espinal por aumento tamaño raíces • Ataxia • Descartar dismielinización (Leucodistrofia metacromática, Krabbe) • Tto: Corticoides

  26. Neuropatía Motora Multifocal (MMN) • M > F: 2 a 1 • 1/100,000 • Genética: mayor frecuencia de la deleción homocigota SMN2 (40%) vs controles (10%) • Edad • Media 40 años • De 25 a 70 a • Mayoría 30 a 50 a

  27. Debilidad: 100% Distal > Proximal (87%) Asimétrica (94%) MMSS > MMII (80%) Fatiga: Ocasional Raro: Pares craneales 2%; Respiratorio 1% Atrofia Muscular (80%) Masa puede estar preservada en m débiles Cuando hay bloqueo Evolución temprana Fasciculaciones: 25% a 50% Calambres: 50% No signo mot neurona sup Sensibilidad: Normal o leve alt ROT Preservados Normal en 40% Evolución Debilidad Progresión lenta en 1 a 30 años (90%) Exacerbaciones transitorias Embarazo Corticosteroides Bloqueo focal persistente. Pérdida axonal con el paso del tiempo Remisión espontánea: Rara; menos si Ac anti-GM1 Clínica

  28. MOTOR SENSITIVO

  29. Electrofisiología • Bloqueo motor • 50% Reducción de CMAP proximal vs distal • Focal • Localización: segmento distal nervio mmss • Puede aumentar si actividad o est repetitiva • Más bloqueos con el tiempo • Desmielinización leve • Vel Cond: normal entre bloqueos • Leve dispersión Temporal • Latencias distales prolongadas ocasionalmente • Pérdida axonal • Motor • Tardíamente • Reducción progresiva • SNAP: Normal • EMG • denervación distal • Musc paraespinales normales

  30. Laboratorio • Antígeno: GM1 • Ac: IgM • Test para ac: ELISA • Sensibilidad >80% • Especificidad • IgM Anti-GM1: presentes en neuropatías motoras • MMN >98% • 37% AMAN • Nunca en ELA • 0.3% de los controles Laboratory • Prot M sérica: Ocasional • Prot LCR: leve elevación en 33% Desmielinización Multifocal Patología • Desmielinización segmentaria • Catáfilas de cebolla en zonas de bloqueo • Pérdida axonal motora • Multifocal • Axones grandes • Regeneración en clusters

  31. Tratamiento • General • IVIg benéfica si • bloqueo • Más nervios afectados • Poco beneficio • Denervación Paraespinal • Atrofia muscular • Ciclofosfamida • 1 gm/M2 mensual x 6 ± Precedido Plasmaféresis x2 • Outcome • Mejora 80% • Especialmente si disminuye titulo de ac anti-GM • Inicio mejoría 3 a 6 meses • Duración beneficio: 1 a 5 años

  32. Tratamiento • IvIg • 1 g/kg/d x2 días • Repetir tto: cada 2 semanas a 9 meses para evitar recaída • Outcome • Mejoría funcional en el 50%-60% • Mejoran si: • Bloqueo • IgM anti gangliósido GM1 • Con el tiempo puede haber “resistencia" • A los 3 a 7 a de iniciar tto • Relacionado con pérdida axonal • Podría revertirse asociando Rituximab o ciclofosfamida • NO Prednisona: pueden empeorar

  33. Neuropatía con IgM antiMAG (Myelin-Associated Glycoprotein) Inicio: > 50 años Clínica • Pérdida Sensitiva (100%) • Distal • MMII > MMSS • Simétrico • Panmodal • Debilidad (70%) • Distal • MMII > > MMSS • Simétrico • Tnos de la marcha (50%): tandem • Temblor (30%) • Intención • MMSS > MMII • Tardío • Lenta evolución

  34. Laboratorio Electrofisiología • Desmielinización • Latencias distales prolongadas (90%) • VCN disminuida (70%) • Dispersión temporal de CMAPs • NO bloqueo • Pérdida axonal • CMAP Reducidos distalmente • SNAP Reducidos en amplitud o ausentes Autoanticuerpos • IgM vs MAG • M-Proteína sérica • IgM • 85% especialmente con títulos de anti-MAG > 30,000 • macroglobulinemia Waldenström's • Patología - Desmielinización y pérdida axonal - Depósitos de IgM en mielina

  35. Tratamiento • Ciclofosfamida (IV) & Plasmaféresis • Reducir ac anti-MAG > 70% • Mejora fuerza y marcha; ? Sensibilidad • Rituximab • Otros • α-interferon: para la sensibilidad • Prednisona: No sirve • IVIg: breve beneficio en pocos pacientes • Fludarabina: Case reports Otros • Temblor: Gabapentin

  36. Neuropatía con IgM anti Sulfátido • Clínica • > 50 años • Sensitiva: Simétrica; Distal; Parestesias • Motor: Distal; Simétrico • Tnos de la marcha: 50% • Temblor • Lentamente progresiva • Electrofisiología • Proteína M: Desmielinizante (como MAG) • No proteína M • Axonal • Menos afectación motora • Más dolor y parestesias • Auto anticuerpo: IgM anti Sulfátido • Proteína M: Ocasional • Patología: Mielina ampliamente afectada, pérdida axonal e IgM y complemento unido al nervio • Tto: Ciclofosfamida, IvIg, Rituximab; ? Fludarabina

  37. Neuropatía atáxica desmielinizante con IgM anti gangliósidos GalNAc-GD1a y GM2 Clínica • Sensibilidad: Pan-modal; Simétrico; Distal; • Debilidad: leve; Distal; Simétrico o no • Cerebelo: Dismetría; Marcha con aumento de la base • ROT: Ausentes • Lentamente progresivo Laboratorio • Electrofisiología: neuropatía desmielinizante • Proteína M sérica: IgM κ • IgM une a gangliósidos GalNAc-GD1a & GM2 Tto • IVIg: uso frecuente • No beneficio: Corticoides, Ciclofosfamida

  38. Neuropatías (Crónicas) con IgM anti gangliosidosGD1a, GM3 & GT1b Neuropatía sensitivo motora • 7ª década • Debilidad y tnos sensitivos • Clínica • Sensibilidad: Simétrica; Distal; Especialmente temperatura • Debilidad: leve; Distal > Proximal; Simétrica • ROT: Disminuidos • Lentamente progresivo • Laboratorio • Electrofisiología: neuropatía desmielinizante • Proteína M sérica: no • IgM sérica: ac Anti-GD1a • Gangliósidos GD1a • Reacción Cruzada: gangliósidos GT1b & GM3

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