IMPLICACIONES ECONÓMICAS GLOBALES DEL DESARROLLO DE LA FARMACOGENÉTICA

1. IMPLICACIONES ECONÓMICAS GLOBALES DEL DESARROLLO DE LA FARMACOGENÉTICA Joan Rovira, Universidad de Barcelona y Soikos Guillermina Albarracín, Soikos MEDICINA INDIVIDUALIZADA. Una oportunidad para el sistema sanitario Madrid, 26 de octubre de 2005

2. Contenido • Introducción • Evaluación económica aplicada a la farmacogenética • Impacto presupuestario y cobertura pública • Implicaciones para la investigación • Conclusiones

3. Avances y limitaciones de la innovación tecnológica La innovación tecnológica en medicina ha aportado en las últimas décadas mejoras sustanciales a la supervivencia y a la calidad de vida de la población. Sin embargo, hay numerosos problemas para los cuales no hay una opción terapéutica satisfactoria. Para muchas enfermedades no existen tratamientos eficaces, como es el caso del cáncer, el Alzheimer, el Parkinson o la esclerosis múltiple; algo similar puede afirmarse de dependencias como las que generan la nicotina y el alcohol.

4. Patologías Tasa de eficacia (%) Alzheimer 30 Analgésicos (Cox-2) 80 Asma 60 Arritmias cardiacas 60 Depresión (SSRI) 62 Diabetes 57 HCV (Hepatitis C Virus 47 Incontinencia 40 Migraña (aguda) 52 Migraña 20 Oncología 25 Osteoporosis 48 Artritis reumatoide 50 Esquizofrenia 60 Tasa de respuesta de pacientes por patologías seleccionadas Spear BB, Heath-Chiozzi M, Huff J.Clinical application of pharmacogenetics. Trends Mol Med. 2001 May;7(5):201-4

5. Reacciones adversas a los medicamentos (RAM) La seguridad de muchos tratamientos también deja que desear: • Las RAM son una causa importante de la morbilidad y mortalidad, afectan al 10-20% de los pacientes hospitalizados y a más del 7% de la población en general, siendo las reacciones de hipersensibilidad la tercera parte de las reacciones adversas. • Las RAM, están relacionadas con un coste considerable de los gastos de los sistemas de salud. En USA, según un estudio publicado en 1998, 100.000 personas fallecieron por causa de RAM, los autores estimaron que las RAM explican el 5% de los ingresos hospitalarios, y se consideran la cuarta y sexta causa principal de mortalidad (incidencia de RAM mortales: 0,32%)

6. Oportunidades y retos de la farmacogenética (1) • La productividad de la investigación farmacéutica parece haberse reducido notablemente en los últimos años, tanto en términos de nuevas entidades químicas, como en el grado de aportación terapéutica de los nuevos productos comercializados. • El Proyecto Genoma Humano y la farmacogenética han generado expectativas de nuevas formas de diagnóstico y tratamientos basados en la información genética propia del individuo, abriendo el camino a una medicina individualizada para cada paciente.

7. Nuevos Medicamentos Aprobados por la FDA Segun Potencial Terapéutico(1990-Oct 2002 ) Revisión Prioritaria (23%) Revisión Estandar (77%) FDA

8. Oportunidades y retos de la farmacogenética (3) • Sin embargo, una pregunta que lógicamente se hacen los responsables y expertos del sector sanitario es si dichos desarrollos van a permitir ahorros de costes o por el contrario van a añadir más presión al crecimiento del gasto sanitario. • Otra cuestión que se desprende de la anterior es en qué medida las nuevas tecnologías podrán ser incorporadas a la cobertura de los sistemas sanitarios y accesibles, en consecuencia, a toda la población, o serán únicamente accesibles a aquellos que puedan costeárselas de su bolsillo en el sector privado.

9. Evaluación económica aplicada a la farmacogenética

10. La evaluación económica: concepto y objetivos • La evaluación económica proporciona un marco cuantitativo para evaluar los beneficios y costes de tecnologías y programas sanitarios y determinar así su eficiencia. • Los análisis coste-efectividad y coste-utilidad, las dos modalidades de evaluación económica más utilizados en el campo de la salud, estiman los beneficios de las tecnologías en unidades clínicas y en años de vida ajustados por calidad, respectivamente y los costes en unidades monetarias. Los resultados se expresan en forma de razón coste-efectividad incremental (RCEI) respecto a un tratamiento de referencia: RCEI = C2 – C1 / E2 – E1

11. Ámbitos de aplicación de la investigación genética a la medicina individualizada • Posibilidad de determinar la predisposición individual a determinadas enfermedades y de aplicar la consiguiente prevención • Posibilidad de hacer o mejorar el diagnóstico de determinadas enfermedades • Posibilidad de determinar a nivel individual la eficacia y seguridad de los medicamentos

12. Evaluación económica de la detección de enfermedades mediante diagnóstico genético % Verdadero + % + % Falso + Diagnóstico clínico Coste DC % - % Verdadero - % Falso - % Verdadero + % + Diagnóstico genético Coste DG % Falso + % - % Verdadero - % Falso -

13. Beneficios de un diagnóstico más sensible y específico Más pacientes tratados de forma más eficaz y más segura Reducción de costes de tratamientos y de efectos secundarios innecesarios Reducción de costes de tratamientos y de efectos secundarios innecesarios Más pacientes tratados de forma más eficaz y más segura

14. Evaluación económica del tratamiento farmacogenético % Efectos advs % Eficacia % Efectos advs Sin caracterización genética Coste trat % Efectos advs % No eficacia % Efectos advs % Efectos advs Con caracterización genética Coste trat + CG % Eficacia % Efectos advs % No eficacia % Efectos advs % Efectos advs

15. Nombre de la mutación Nº Tipo de mutación Nº Herencia 7 Factor V Leiden 5 Factor V Leiden (otros 2 Adquirida (viral) 3 Thiopurine methyltransferase Adquirida (tumor) 2 1 Virus hepatitis C (genotipos) 2 VIH (variantes) 1 HER2 1 Revisión de análisis de coste-efectividad (1) Fuente: Philips K, Van Bebber SL. A systematic review of cost-effectiveness analyses of pharmacogenomic interventions. Pharmacogenomics. 2004 Dec;5(8):1139-49

16. Costes de las pruebas Nº <US$75 3 US$75-$150 2 US$151-$250 2 US$251-$350 1 > US$350 3 No reportados 1 Revisión de análisis de coste-efectividad (2)

17. Nombre del medicamento Nº Warfarina 4 Aziothipurine 2 IFN-alpha-2beta (sólo) 1 IFN-alpha-2beta con ribavirin 1 Trastuzumab (con quimioterapia) 1 Anticonceptivos orales 1 Tratamiento antiretroviral 1 Revisión de análisis de coste-efectividad (3)

18. Medida resultados primarios Resultados primarios Nº Nº Costes/AVAC ganados 8 Intervenciones relativamente coste-efectivas (<US$50.000 por AVAC ganados o dominantes) 7 Otros 3 Intervenciones no relativamente coste-efectivas 2 Ambiguos 2 Revisión de análisis de coste-efectividad (4)

19. Factores que favorecen la adopción y financiación pública de nuevas tecnologías • La razón coste-efectividad es sólo uno de los factores que se tiene (y se debe tener) en cuenta al decidir la inclusión de una tecnología en el catálogo de prestaciones de un sistema de salud • Se han sugerido (y aparentemente en algunos países se están utilizando) valores del orden de los 30,000 a los 60,000 EUROs por AVAC como criterio para considerar una tecnología aceptable desde una perspectiva de coste-efectividad • Sin embargo, los gestores sanitarios suelen estar tanto o más preocupados por el impacto presupuestario de una nueva tecnología, que por su razón coste-efectividad

21. El acceso a terapias farmacogenéticas de elevado coste en el PBS de Australia • Australia ha utilizado diversas estrategias para asegurar el acceso a agentes biológicos nuevos, manteniendo el criterio de coste-efectividad. • Estos criterios incluyen la posibilidad de identificación del subgrupo de pacientes para los cuales el producto es coste-efectivo. • Se introducen restricciones negociadas con las distintas partes interesadas que incluyen reglas precisas para la iniciación y continuación del tratamiento. • Los pacientes, por ejemplo, han de firmar un acuerdo según el cual el tratamiento se interrumpirá si no se obtiene una determinada respuesta

22. Medicamentos con reembolso público del PBS (Australia) limitado a pacientes con una determinada información genética • Trastuzumab (2001): Tratamiento de cáncer de mama en mujeres con tumores con sobreproducción de proteína HER2 • Imatinib (2001): Para fases aceleradas de la leucemia mieloide crónica y posteriormente (2002) para la fase crónica de la enfermedad • Gefitinib (2004): Tratamiento para cáncer de pulmón en pacientes con evidencia de una mutación activante del gen receptor del factor de crecimiento epidermal

23. Implicaciones para la investigación

24. Implicaciones para los costes y la rentabilidad de la investigación clínica • Aunque la caracterización genética implica un coste adicional, su aplicación puede reducir el coste total de un ensayo clínico. Por ejemplo, para un medicamento que se conozca que es metabolizado por el CYP2D6, se podrían excluir del ensayo los pacientes metabolizadores lentos (Olivier et al 2002) y obtener una determinada significación estadística con una muestra menor. • Esto disminuiría el tamaño potencial del mercado para el producto, pero esta disminución se puede ver compensada por una mayor penetración del producto en un segmento específico. • Por ejemplo, para un medicamento de alto coste que, si se caracteriza genéticamente a la población en la cual el medicamento es eficaz, los sistemas sanitarios pueden asumir más fácilmente su financiación (Wayne et.al 2005).

25. Razones que pueden impedir ahorros en la investigación clínica • Necesidad de un gran número de pacientes en los ensayos Fase II para determinar las variaciones farmacogenéticas relevantes • Necesidad de un gran tamaño muestral para detectar efectos adversos infrecuentes • Costes de las pruebas farmacogenéticas y de los análisis de los datos que generan • Puede aumentar el tiempo necesario para identificar y reclutar el número de pacientes necesarios con una determinada característica farmacogenética

26. Investigación farmacogenética y propiedad intelectual • Las patentes y otros derechos de exclusividad constituyen el principal incentivo económico a la inversión privada (y crecientemente a la pública) en I+D farmacéutica y biomedicina. • Un tema que está empezando a generar un profundo debate social es el de si la investigación genética y farmacogenética debe ser incentivada por medio de patentes, con las situaciones de exclusividad y de altos precios que ello comporta para el acceso a la información y a los productos derivados. • Se está patentando información que no se sabe todavía para qué sirve o cómo se podrá utilizar.

27. El año 2000 el presidente de los EUA, Bill Clinton, y el primer ministro del RU, Tony Blair, decidieron que los resultados de la investigación del Proyecto del Genoma Humano debía ser de dominio público y anunciaron que el material del genoma humano sería libremente accesible a los investigadores de todo el mundo. • Toda la secuencia del genoma generada por el Proyecto del Genoma Humano ha sido depositada en Gen Bank, una base de datos pública accesible a través de internet. Al poner esta información en el dominio público se reducen los costes de transacción y hace la I+D más barata y rápida y accesible a investigadores con pocos recursos. • No obstante, los genes y la información genómica han continuado siendo patentables y patentados.

28. ¿Patentemanía? (1) • Hacia el año 2000 la Oficina de Patentes de los EUA había concedido más de 2,000 patentes relacionadas con el desarrollo de la genética, pero se ha estimado que hay más de tres millones de solicitudes pendientes. (En los últimos 200 años la Oficina ha concedido un total de 6 millones de patentes de todo tipo) • Las solicitudes de patente son confidenciales hasta que se concede la patente, por lo tanto es imposible saber qué secuencias han sido objeto de solicitud de patente. Los que utilizan secuencias de bases de datos públicas se arriesgan a ser demandados en el futuro si dichas secuencias han sido patentadas previamente.

29. ¿Patentemanía? (2) • 4,382 de los 23,688 genes humanos conocidos, el 20% del genoma humano, ha sido patentado en los EUA. • 63% de la patentes pertenecen a empresas privadas y 28%, a Universidades. Una sola empresa, Incyte Pharmaceuticals/Incyte Genomics, tiene derechos de propiedad sobre 2,000 genes. • Algunos genes tienen múltiples patentes para distintas aplicaciones. Por ejemplo, BRCA1, el gen asociado al cáncer de mama, tiene 20 patentes. Fuente: Murray F and Jensen K, Science, Vol 310, Issue 5746, 239-240, 14 October 2005.

30. ¿Cuáles son los argumentos a favor de que se puedan patentar los genes? • Los investigadores son recompensados por sus descubrimientos y pueden utilizar los beneficios para futuras investigaciones • Se incentiva la inversión de recursos mediante un monopolio al inventor que impide a los competidores producir, usar o vender la invención sin una licencia • Se evita una duplicación innecesaria de esfuerzos y se incentiva a los investigadores a trabajar en nuevas áreas • Se reduce el secreto, asegurando el acceso de la información a todos los investigadores

31. ¿Cuáles son los argumentos en contra? • Patentes de secuencias parciales y no caracterizadas del cDNA premian a los que hacen descubrimientos rutinarios, pero penalizan a aquéllos que determinan la función biológica o la aplicación • Las patentes pueden impedir el desarrollo de diagnósticos y terapias debido a los costes asociados al uso de datos de investigación patentados • Permitir la patente de una secuencia de distintas formas (como EST, gen o SNP) puede desanimar el desarrollo de productos debido al alto coste de pagar royalties a todos los titulares de patentes de dicha secuencia. Estos costes repercutirán finalmente en el consumidor o en el sistema sanitario. • Como las patentes se mantienen secretas hasta que son aprobadas, una empresa puede invertir recursos en el desarrollo de un producto y encontrarse al final con que ya se han concedido patentes y tener que asumir costes de licencia inesperados o penalizaciones por violación de la patente • Las patentes generan no sólo los costes de obtener la licencia, sino los de investigar qué patentes son aplicables y quién es el titular de los derechos

32. Implicaciones para los países pobres (1) • El acuerdo TRIPS (o ADPIC) requiere que todos los países miembros de la Organización Mundial de Comercio (OMC) a partir del 2005 hayan adaptado sus sistemas de propiedad intelectual a los estándares de los países desarrollados (excepto los países más pobres que tiene plazo hasta 2016) • Las patentes y otros derechos de propiedad intelectual afectan de forma especial el acceso a las poblaciones de renta baja en los países más pobres, donde la financiación pública cubre entre un 10 y un 20% del coste de los medicamentos.

33. Implicaciones para los países pobres (2) Recientemente, la Organización Mundial de Comercio (OMC) ha prorrogado el acuerdo por el que se permite que los países pobres que padezcan una "crisis sanitaria" puedan ignorar las patentes de los fármacos esenciales. Fuentes de esta organización han explicado que, según el compromiso alcanzado en agosto de 2003 en la cumbre de Doha, los 148 países miembros de la OMC debían llegar a un acuerdo sobre si dicha medida se prorrogaba o era derogada definitivamente.

34. Implicaciones para los países pobres (3) La falta de acuerdo en el plazo determinado permitirá que los países pobres disfruten de medicamentos fabricados al margen del sistema de patentes que fija los derechos de los fabricantes de los fármacos. De esta manera podrán seguir recibiendo genéricos, por ejemplo contra el SIDA, aunque se trate de copias de productos que todavía disfrutan de la protección de la patente. La medida no es definitiva, por lo que cabe la posibilidad de que sea revisada por la OMC.

35. Implicaciones para los países pobres (4) Los países en desarrollo desean que la medida, que por ahora es sólo una excepción legal al TRIPS (el acuerdo de Comercio de la Propiedad Intelectual), se convierta en definitiva, lo cual excluiría su futura renegociación. En cambio los países ricos, sobre todo los que tienen una poderosa industria farmacéutica, son reticentes a aceptarlo.

36. Conclusiones (1) • Aunque es pronto todavía para dar respuestas seguras a la mayoría de las cuestiones planteadas, es deseable promover desde ahora el estudio y el debate social sobre estos temas, de forma que el desarrollo de la investigación y la planificación sanitaria tengan en cuenta sus implicaciones para el desarrollo de la farmacogenética y el acceso futuro a la atención sanitaria. • No se pueden hacer afirmaciones universales respecto al impacto económico de la farmacogenética, hay que considerar cada innovación individualmente.

37. Conclusiones (2) • Igual que en otros ámbitos de la innovación en salud, aunque las nuevas tecnologías inicialmente supongan un coste inmediato más alto, a la larga pueden producir no sólo mejoras en salud, sino también reducciones de los costes globales del tratamiento. • La aplicación de la evaluación económica permite identificar la razón coste-efectividad de las nuevas tecnologías. En base a esta información y a otras consideraciones los sistemas de salud (públicos y privados) deberán decidir cuáles se incluyen en el catálogo de prestaciones garantizadas y cuáles deben ser pagadas de su bolsillo por el consumidor.

38. Conclusiones (3) • El precio de una tecnología es uno de los elementos que determinan su razón coste-efectividad y también cómo se reparte el beneficio potencial que aporta entre los consumidores, los productores y los titulares de derechos sobre el producto. • Es urgente un debate sobre el papel que deben tener en el desarrollo de la I+D, en general, y de la farmacogenética, en particular, los derechos de propiedad intelectual, como incentivos a la inversión en I+D, frente a otras opciones de innovación con competencia o de financiación pública.