Neoplasie Occupazionali

1. Neoplasie Occupazionali Cattedra di Medicina del Lavoro Prof.Andrea Magrini Dott. Anna Neri

2. MALATTIE PROFESSIONALI • D.P.R. 30 giugno 1965 n°1124 (T.U.delle disposizioni per l’assicurazione obbligatoria contro gli infortuni sul lavoro e le malattie professionali) • Malattia causata esclusivamente o prevalentemente da sostanze nocive o da determinati lavori nell’esercizio dell’attività professionale. • E’ conseguenza di un ambiente di lavoro nocivo. • E’ provocata da meccanismi lesivi diluiti nel tempo. • Per la prova del nesso causale, si utilizzano gli elenchi delle malattie professionali contenute nelle tabelle allegate al D.P.R. 1124/1965, al D.P.R. 336/1994. Per le malattie diverse da quelle tabellate, spetta al lavoratore dimostrare “la causa di lavoro”.

3. Definizioni Neoplasie Occupazionali Neoplasiadal greco “neo, nuovo”, “plasia, formazione” “è una massa anomala di tessuto,la cui crescita è eccessiva ed incoordinata rispetto a quella del tessuto normale e persiste nella sua eccessività anche dopo la cessazione degli stimoli che hanno evocato l’alterazione” Stanley L.Robbins Tumore  dal latino “tumeo-rem” tumefazione descrivel’aspetto macroscopico di lesioni che occupano uno spazio e che possono anche non essere neoplastiche

4. Definizioni Neoplasie Occupazionali Le neoplasie possono essere benigne o maligne. La distinzione è relativa alla possibile crescitametastatica. METASTASIcrescita secondaria di cellule dalla neoplasia primaria

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6. Definizioni Neoplasie Occupazionali NOMENCLATURA benigni suffisso -oma maligni suffisso -sarcoma La neoplasia maligna che deriva da tessuti di origine ectodermica o epidermica (epiteli) è chiamata carcinoma, con la descrizione del tessuto (e.g. epatocarcinoma, adenocarcinoma gastrico)

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8. Neoplasie Occupazionali Definizioni Si definiscono“occupazionali"le neoplasie nella cui genesi ha agito, come causa o concausa, l'attività lavorativa, con esposizione ad agenti cancerogeni. Il rapporto causale è sostenuto dall’evidenza epidemiologica di un chiaro eccesso di casi di cancro in un determinato gruppo di lavoratori rispetto ai casi attesi.

9. Neoplasie Occupazionali DefinizioniAgente Cancerogeno Un cancerogeno è, in genere, un agente di natura chimica fisica o biologica che causa o induce neoplasia o, più appropriatamente: E’ un agente che somministrato ad animali precedentemente non trattati porta ad un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di neoplasie di uno o piu’ tipi istogenetici, comparata con l’incidenza in appropriati animali non trattati.

10. Neoplasie Occupazionali DefinizioniAgente Cancerogeno Occorre distinguere i cancerogeni propriamente detti (mutageni, genotossici) da quei composti che agiscono con meccanismo epigenetico (promotori).Solamente i primi agiscono determinando un danno agli acidi nucleici con conseguente mutazione genetica (trasmissibile alle cellule figlie).

11. Neoplasie Occupazionali Cancerogeno: un agente capace di aumentare l’incidenza di tumori maligni (IARC) Epigenetico Agisce come promotore, non causando un danno diretto del materiale genetico. Hanno teoricamente una dose soglia, causano alterazioni biochimico-funzionali e immunologiche anche reversibili che però possono condizionare l’abnorme proliferazione di cellule “iniziate” Genotossico Agisce nello stadio della iniziazione, inducendo una alterazione, ereditabile, in genere irreversibile, nel materiale genetico. Non hanno dose soglia anche se l’incremento di iniziazione e del rischio di cancro è proporzionale alla dose

12. Neoplasie Occupazionali Definizione:Cancerogenesi Processo innescato da cancerogeni che conduce alla trasformazione della cellula normale, in cellula neoplastica. Si tratta di uno sviluppo complesso (multi- step), all’interno del quale intervengono numerosi fattori contemporaneamente e per il quale è difficile identificare una “causa” prima.

13. Neoplasie Occupazionali CANCEROGENO GENOTOSSICO Attivazione di geni oncogèni (fattori di crescita e di trascrizione e loro recettori, proteine-segnale intracellulari) Inattivazione di geni oncosoppressori (controllo di proliferazione e ciclo cellulare) Meccanismi di cancerogenesi Iniziazione CANCEROGENO EPIGENETICO inibizione apoptosi, induzione di stress ossidativo, espansione clonale, azione sulla replicazione del DNA Trasformazione neoplastica Progressione Tumore

14. Neoplasie Occupazionali Eziopatogenesi Il cancro: malattia multifattoriale

15. Neoplasie Occupazionali Fattori di rischio per neoplasie.... • STILI DI VITA • Fumo attivo e fumo passivo • Alcool • Attività fisica • Dieta • BMI • RISCHIO OCCUPAZIONALE • Amianto • Aflatossine • Benzene • Ammine aromatiche RISCHIO AMBIENTALE • Inquinamento ambientale • Inquinamento elettromagnetico • Radon Operatori sanitari • INFEZIONI • Epatite B e C • HIV • EBV • HPV

16. Neoplasie Occupazionali Prime osservazione ditumori professionali P.Pott 1775 fuliggine ca. scroto spazzacamini F.H.Haerting 1789 miniera ca. polmone minatori W.Hesse (radon) L. Rehn 1895 coloranti ca. vescica produzione, (a.a.) uso tinte Autore Anno Esposizione Rischio Categoria professionale

17. Neoplasie Occupazionali CANCEROGENESIIN AMBITO OCCUPAZIONALE E' noto da tempo che l'ambiente di lavoro può essere sede di agenti e situazioni di rischio cancerogeno. 1° Segnalazione 1775: Neoplasia dello scroto negli spazzacamini 2° Segnalazione 1885: Incidenza di cancro nella vescica fra i lavoratori di industrie di vernici. Attualmente, stime in gran parte condivise,attribuiscono all'esposizione professionale la responsabilità del 10% di tutti i tumori. Ciò vuol dire che, essendo in Italia i decessi per tumore circa 150.000 all'anno, oltre 15.000 l’anno potrebbero essere dovuti ad esposizioni contratte durante l'attività lavorativa: una percentuale due volte maggiore rispetto a quella dovuta a decessi per infortuni sul lavoro.

18. Neoplasie Occupazionali Le dimensioni del fenomeno Numero di lavoratori esposti in Italia:4,2 milioni(1/4 occupati) Numero di esposizioni professionali in Italia:5,5 milioni Esposizioni più comuni: afumo passivo(770.000 esposti), aradiazione solare(550.000), afumi di scarico diesel (550.000),adasbesto (350.000), apolveri di legno(300.000), asilice cristallina(260.000), apiombo e composti inorganici(220.000), abenzene(180.000), acromo esavalente e composti(130.000) e aIPA(130.000). Fonte: Studio Europeo CAREX, periodo 1990-1993

19. Neoplasie Occupazionali Le dimensioni del fenomeno Sottostima dei tumori professionali In Italia esiste un grande divario fra i tumori occupazionali attesi e quelli segnalati: nel 2001 in Lombardia sono stati segnalati solamente 187 casi di neoplasia professionale 0,3% del totale dei tumori); in tutta la nazione ci si attenderebbero dai 6.000 ai 24.000 casi/anno (2-8% del totale dei tumori), ma negli ultimi 5 anni l’INAIL ha indennizzato solamente 300-400 casi/anno, a fronte di 700-1000 segnalazioni/anno ricevute.

20. Neoplasie Occupazionali Le dimensioni del fenomeno Ipotesi • Stime epidemiologiche errate rispetto alla • reale occorrenza dei tumori professionali • Estrapolazione arbitraria dei dati di incidenza • e di rischio relativo da aree e tempi ad alto • rischio ad aree e tempi a rischio minore • Incapacità dei medici di riconoscere i tumori • professionali • Mancata denuncia dei casi sospetti

21. Neoplasie Occupazionali Esistono diverse Agenzie che valutano la cancerogenicità di sostanze, processi (lavorazioni): • IARC (International Agency for Research on Cancer) • CEE (Comunità Economica Europea) • CCTN (Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale) • EPA (Environmental Protection Agency) • NTP (National Toxicology Program)

22. Neoplasie Occupazionali La Classificazione IARC degli agenti, delle misture e delle esposizioni (www.iarc.fr) Cancerogeno accertato per l’uomo: vi è sufficiente evidenza di cancerogenicità nell’uomo in studi epidemiologici adeguati. Gruppo 1 2A probabile cancerogeno per l’uomo, sulla base di evidenza limitata nell’uomo ed evidenza sufficiente negli animali da esperimento.  2B possibile cancerogeno per l’uomo, sulla base di evidenza limitata nell’uomo e evidenza non del tutto sufficiente negli animali da esperimento oppure di evidenza sufficiente negli animali ed evidenza inadeguata nell’uomo. Gruppo 2 non classificatiper cancerogenicità sull’uomo (tutto ciò che non rientra nei gruppi precedenti, viene posto in questo gruppo). Gruppo 3 probabilmente non cancerogeno per l’uomo: assenza di cancerogenicità nell’uomo e negli animali da esperimento; in presenza di un ampio numero di dati sperimentali Gruppo 4

23. Neoplasie Occupazionali • Organici • Idrocarburi policiclici aromatici • Alchilanti diretti • Nitrosocomposti • Azocomposti • Ammine aromatiche • Altri • Inorganici • Composti del cromo esavalente • Nichel • Cadmio • Asbesto ( Amianto) Cancerogeni chimici Principali agenti cancerogeni • Radiazioni ionizzanti • Raggi alfa, Raggi gamma • Gas Radon • Campi elettromagnetici ? Cancerogeni fisici • HBV, HCV • Papilloma virus • EBV • HIV • Helicobacter pylori • Schistosoma Haematobium Cancerogeni biologici

24. Neoplasie Occupazionali CARATTERI GENERALI Colpiscono la popolazione espostaa causa del proprio lavoroe sono causati da un ampio spettro di agenti cancerogeni Organi bersaglio I tumori professionali insorgononelle sedi di contattocon il cancerogeno attivo. Cancerogeni direttivie di ingresso (cute e polmone) Cancerogeni indirettivie di ingresso sedi di metabolismo, sedi di accumulo di eliminazione dei metaboliti attivi. Diversità tra uomo e animale dovute a differenze in metabolismo…..

25. Neoplasie Occupazionali CARATTERI GENERALI Periodo di latenza Periodo di tempo che intercorre tra l'inizio dell'esposizione al cancerogeno e la manifestazione clinica del tumore. Relazioni dose-risposta Problema delle basse dosi. Tipo istologico Non esiste differenza rispetto alle neoplasie spontanee delle stesse sedi. Per poche sostanze specificità (CV; BCME)

26. Neoplasie Occupazionali CARATTERI GENERALI • Le difficoltà nel riconoscere i cancerogeni professionali • derivano da: • complessità dei meccanismi di cancerogenesi; • scarse conoscenze sugli effetti di esposizioni multiple; • possibili interazioni tra esposizioni professionali, • ambientali ed abitudini di vita (fattori di confondimento); • difficoltà nel ricostruire le reali esposizioni (sia • qualitativamente che quantitativamente); • lunghi periodi di latenza tra l’esposizione e l’insorgenza • delle neoplasie; • impossibilità di distinguere istologicamente una neoplasia • professionale da una sporadica.

27. Neoplasie Occupazionali Principali sedi di neoplasia • Mesoteli (membrane seriose) • Cavità nasali e paranasali • Fegato • Cute • Polmoni • Apparato emopoietico • Vie urinarie

28. Neoplasie Occupazionali Principali sedi di neoplasia Sede del Tumore Mesentere e peritoneo Fegato e dotti biliari intraepatici Laringe Polmone Seni nasali, pleura e altri respiratori Ossa Cute (escluso melanoma) Prostata Vescica Leucemie Maschi 15 4 2 15 25 4 10 1 10 10 Femmine 5 1 1 5 5 1 2 - 5 5 da Doll e Peto, 1981

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34. Neoplasie Occupazionali Principali sedi di neoplasia • Recenti stime epidemiologiche • attribuisconoall’occupazione • dal 30 all’ 80% dei mesoteliomi (pleurici • e peritoneali • dall’ 1 al 40 % dei tumori polmonari • dal 4 al 24 % dei tumori della vescica

35. Neoplasie Occupazionali Principali esposizioni lavorative che comportano un aumentato rischio di tumore della cute: La cute Raggi UV Radiazioni ionizzanti IPA Arsenico

36. Neoplasie Occupazionali Principali esposizioni lavorative che comportano un aumentato rischio di tumore della cute: I seni paranasali Nichel e suoi composti Produzione alcool isopropilico Polvere di legni duri Cromo esavalente Lavorazione del cuoio Formaldeide

37. Neoplasie Occupazionali Principali esposizioni lavorative che comportano un aumentato rischio di tumore polmonare: Il polmone e le sierose Asbesto Composti cromo esavalente e del nichel Arsenico e composti arsenicali Berillio e suoi composti Cadmio e suoi composti Radon Silice cristallina Gasificazione del carbone Attività di verniciatore Peci, catrami e fuliggini Diossina

38. Neoplasie Occupazionali UTILIZZAZIONE DELL’AMIANTO • EDILIZIA( manufatti in cemento amianto, applicazione a spruzzo per intonaci isolanti) • IND. NAVALE, AERONAUTICA, FERROVIARIA(rivestimenti coibentanti ed antincendio) • IND. AUTOMOBILITICA(guarnizioni per freni e frizioni, applicazioni coibentanti) • IND. MATERIE PLASTICHE(additivi, rinforzanti per manufatti vari) • INDUTRIA CHIMICA(filtri e guarnizioni) • IND. METALLURGICA(schermi ed indumenti protettivi, coibentazione di forni e caldaie) • ALTRI(cartoni, vernici, pitture, indumenti)

40. NON NEOPLASTICHE Polmonari Asbestosi Parenchimale (pneumoconiosi sclerogena) Pleuriche Placche pleuriche Ispessimenti pleurici diffusi Versamenti pleurici recidivanti NEOPLASTICHE Carcinoma broncogeno Mesotelioma (pleurico e peritoneale) T. di altre sedi (laringe, tratto g-e, etc) Neoplasie Occupazionali PATOLOGIE ASBESTO-CORRELATE

41. Peculiarità del tessuto mesoteliale….. Il mesotelio è un residuo embrionale persistente nell’adulto, derivato dal rivestimento della primitiva cavità celomatica….. Mantiene caratteristiche di multipotenzialità potendosi differenziare sia in senso epiteliale che connettivale …. Ne consegue il polimorfismo istologico, la peculiare malignità e la refrattarietà alla terapia…..

42. Neoplasie Occupazionali Il mesotelioma pleurico maligno origina dalle cellule mesoteliali di rivestimento della pleura Mesotelioma pleurico Tipi istologici: Epitelioide Sarcomatoide Bifasica o mista

43. Neoplasie Occupazionali Attività lavorativa ( esposizione a fibre di amianto) Mesotelioma pleurico Insorgenza di Mesotelioma pleurico maligno nel 50-80 % dei casi • Il mesotelioma (pleurico > peritoneale) è più frequente • (RR: 5-20) nei lavoratori esposti ad amianto • Il mesotelioma è più frequente negli esposti a crocidolite rispetto agli esposti a crisotilo (impiego precedente al 1986) • L’asbesto agisce sia come induttore che promotore del mesotelioma pleurico

44. Naturali (asbesto): Più importanti dal punto di vista patogenetico Suddivisione in fasci longitudinalmente Incremento della frazione respirabile Artificiali (lana di vetro, di scoria, di roccia): Suddivisione trasversale dei fasci fibrosi Eliminazione rapida dei frammenti fibrosi Progressiva riduzione della frazione respirabile Fibra Neoplasie Occupazionali “Particella allungata che abbia un rapporto lunghezza/diametro > 3:1.”* importanti dal punto di vista patogenetico: lunghezza >5µm e diametro <3 µm

45. Neoplasie Occupazionali INCORPORAZIONE DELL’ASBESTO “ Solo le fibre d’asbesto che si depositano nel polmone profondo possono innescare i meccanismi biocellulari che conducono alla reazione fibrotica e neoplastica interstiziale “ La deposizione tipica è l’intercettazione, e dipende soprattutto dalla loro lunghezza: • fibre tra 2 e 2.5 µmsono interamente inglobate dai MA  CA (corpuscoli d’asbesto); • fibre > di 5 µmnon possono essere completamente fagocitate e rimangono nell’interstizio  FIBROSI

46. Le fibre ultrafini sono visibili solo in microscopia elettronica (TEM o SEM) !! E sono filtrabili solo con filtri ad alta efficienza HEPA e maschere P3!!! INUTILI LE INDAGINI AMBIENTALI E I DISPOSITIVI DI PROTEZIONE USATI FINO ALLA META’ DEGLI ANNI 80!!

47. IMMAGINI IN SEM(microscopia elettronica a scansione) Neoplasie Occupazionali AMIANTO DI SERPENTINO- CRISOTILO AMIANTO DI ANFIBOLO

48. Può essere considerata un “indicatore benigno” del passaggio di fibre “ultrafini” (diametro <<1 µm e lunghezza << 5 µm) nello spazio pleurico Mesotelioma

49. Peculiarità anatomo funzionali della pleura….. • Normalmente tutte le particelle inalate, comprese le fibre di amianto, contenute negli alveoli più periferici penetrano nel connettivo sottopleurico, vengono rimosse per fagocitosi e trasportate dal flusso linfatico verso l’ilo polmonare….. Le fibre ultrafini di amianto e specialmente quelle anfiboliche, possono superare la barriera polmone pleura ……..

50. Peculiarità anatomo funzionali della pleura….. • Nei soggetti esposti le fibre ultrafini costituiscono la percentuale numericamente più elevata del carico alveolare totale …… (85% vs 15%) La tenuta della barriera polmone pleura risulta efficace ma non assoluta (le silice libera cristallina è riscontrata solo nel polmone mentre particelle carboniose sono riscontrate nelle pleure di minatori)