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CITOQUINAS. CITOQUINAS. Moléculas solúveis de baixo peso molecular que medeiam a sinalização intercelular, incluindo: Crescimento e diferenciação celular Mobilidade Resposta inflamatória resposta imune Hematopoiese Angiogenese Quimiotaxia
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CITOQUINAS • Moléculas solúveis de baixo peso molecular que medeiam a sinalização intercelular, incluindo: • Crescimento e diferenciação celular • Mobilidade • Resposta inflamatória resposta imune • Hematopoiese • Angiogenese • Quimiotaxia • Ao contrário das hormonas não são produzidas por glândulas e secretadas para a circulação, mas sim produzidas localmente por uma série de tecidos e células. • Linfoquinas- produzidas por linfócitos • Monoquinas- produzidas por monocitos ou macrofagos
CITOQUINAS • Possuem vários tipos de efeitos: • a) pleiotrópicos • b) redundantes • c) sinérgicos • d) antagonistas • e) indução em cascata • Só algumas citoquinas como TGF-β, EPO, SCF e M-CSF são capazes de influenciar respostas a longa distância
CITOQUINAS • Para além das ILs…………: • Quimioquinas (CC) • Factores Tumorais de Necrose • Interferões • Transforming Growth factors • Hematopoietic colony-stimulation factors
CITOQUINAS • IL-1 & TNF • São citoquinas estruturalmente diferentes, com diferentes receptores, no entanto possuem um espectro de efeitos semelhantes ( “overlapping”): • Promovem crescimento e diferenciação B • Activam neutrófilos e macrófagos • Estimulam a hematopoiese • Induzem a expressão de outras citoquinas • Induzem a proliferação de mediadores inflamatórios ( Citoquinas pró-inflamatórias) • Induzem a apresentação do Ag a células Th ( são secretadas pelas APC) • Aumentam a expressão das moléculas de adesão • Efeito sinérgico com IL-6 • Iniciadoras da imunidade celulare humoral
CITOQUINAS • IL-1 & TNF (Cont.) • No caso da TNF para álem de ser factor necrótico hemorrágico induz a “ DIC- disseminated intravascular coagulation”, que pode também ser causada por repetidas injecções de IL-1 e actuando ambas em sinergia levarem ao CHOQUE SEPTICO. • São importantes indutoras da resposta inflamatória aguda actuando em sinergia ou não e podem actuar sobre o hipotálamo induzindo a febre - efeito pirogénico endógeno, e induzindo a libertação de ACTH – promove produção de glucocorticoides. • Actuam nos ossos e estão presentes no líquido sinovial em elevadas concentrações, no caso de inflamação. • Ambas induzem-se a si próprias assim como induzem a produção de IL-6; modo geral têm funções idênticas e são investigadas como possíveis agentes terapêuticos
CITOQUINAS • IL-1 & TNF • As citoquinas IL-1 podem ser α ou β e são codificadas separadamente por genes diferentes. Quase todas as células nucleadas produzem IL-1, umas constitutivamente e outras apenas em resposta a estímulos, ex: LPS • A sua produção é regulada por prostaglandinas, leucotrienos e citoquinas antagonistas/sinérgicas. As IL-1 possuem 2 tipos de receptores ( IL-1RI e IL-1RII ), sendo que o segundo não transmite sinal • TNF pode ser α ou β , e a alfa é aquela associada a necrose hemorrágica de tumores e a doenças crónicas. Pode ser produzida por macrófagos activados e ootras células somáticas, possuindo cerca de 24 diferentes receptores. • A TNF –α é sintetizada como um propeptido e depois processada intracelularmente pela enzima – TACE. • Já foram identificados 2 receptores desta citoquina, o receptor do tipo 2 ( TNFRII) e o do tipo 1 (TNFRI) ambos com grandes caudas citoplasmáticas transdutoras de sinal. • TNFRII – “death domain” (induz apoptose pelo receptor FasL)
CITOQUINAS • IL-2 • É uma citoquina considerada factor de crescimento e secretada por linfócitos T activados- essencial para proliferação clonal T. • Outras funções incluem induzir a produção de outras citoquinas, funcionalidade B, activação de macrófagos e NK; paradoxalmente se esta citoquina é produzida ou repetidamente activada causa apoptose T e mutações no seu receptor – ligação a doenças autoimunes. • Apesar de a maior fonte de IL-2 serem os linfócitos T CD4+, em determinadas condições os T CD8+ e as NK também a produzem • É uma citoquina de curta vida , daí a sua actividade ser autócrina primáriamente ou parácrina. • A IL-2 induz também a proliferação B e secreção de anticorpos • Actualmente pode ser usada como agente terapêutico mediando respostas CTLs ou NK, ex: baixas doses de IL-2 melhoram a proliferação T em pacientes com AIDS
CITOQUINAS • IL-4 & IL-13 • Ambas induzem o padrão celular Th2 e suprimem o Th1 ( IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α ) • Promovem actividade CTL, o crescimento de mastócitos e outras células hematopoieticas e a expressão de moléculas de adesão em células endoteliais • Também possuem efeitos múltiplos na activação de macrófagos e aumento de expressão de proteinas MHC Classe II • A IL-4 está ligada a alergias, promovendo a expressão de IgE, o crescimento e funcionalidade de mastócitos e eosinófilos
CITOQUINAS • IL-5- Citoquina Th2 reconhecida como factor de crescimento de células B e eósinófilos. • Importante nas reacções alérgicas e a helmintas, fazendo o “primimg” dos basófilos para libertação de histaminas e leucotrienos. • IL-6 – Citoquina Th2, mas actua sinérgicamente com IL-1 e TNF, promovendo activação T e induzindo a resposta inflamatória aguda , promove igualmente a replicação e diferenciação B e a produção de Igs. • Actua na hematopoiese e trombopoiese • Não induz a produção de outras citoquinas, mas é produzida por uma grande variedade celular: células B, T, monócitos e células endoteliais. • Indivíduos com mieloma múltiplo secretam elevadas concentrações de IL-6 • ( excepção: pró-inflamatória TH2)
CITOQUINAS • IL-10- È produzida por células Th2, TCD8+, células B, monócitos e queratinócitos. • È um potente anti-inflamatório, inibindo as APC e a expressão de MHC II, suprimindo a resposta Th1. • Apesar do efeito imunossupressor T promove a produção de Igs pela célula B • IL-12- Importante reguladora da imunidade inata e adquirida; selecciona proliferação Th1 e suprime Th2 e suas funções . • Aumenta a proliferação de células T e NK activadas e a acção lítica das NK e LAK. • É produzida pelas APCs e astrócitos • Sinérgica com TNF, IL-6 e GM-CSF • Potencial uso como imunomodulador
Interferões • Descobertos em 1957, são factores solúveis reconhecidos pelas suas funções anti-virais e imunomoduladoras • IFN α e β- IFN do tipo I ou antivirais • IFNγ – IFN do tipo II ou imunes • Os IFNs do tipo I não se encontram normalmente nos tecidos ou soro, mas são sintetizados e libertados rapidamente pela maioria das células em resposta a infecção vírica, bacteriana ou protozoária. • Induzem a expressão de moléculas MHC Classe I e a inibição da replicação viral podendo também induzir a diferenciação celular de algumas células • Reconhecidos no tratamento de linfomas, leucemias, hepatites B e C
IFNs • Os IFNs do tipo II são sintetizados por células Th1, T CD8+, algumas Th0 e NK todas activadas, regra geral como parte da resposta imune a IL-2 e IL-12. • Estão envolvidos na regulação das fases de resposta inflamatória, na activação e diferenciação das células B, T , NK , macrófagos…… • Induzem a expressão de MHC Classe II • Citoquina imunoreguladora
Citoquinas (funções efectoras) • Perfil Th1 • morte de bactérias intracelulares • activação de macrófagos • crescimento de células T • produção de Igs- activação de complemento • inducão de diferenciação CTL-citotoxicidade • Perfil Th2 • switch de classes de Igs • diferenciação de eosinófilos e mastócitos • inibição de activação de macrófagos • crescimento de células B • inibição Th1
Citoquinas (receptores-5 tipos) • A maior parte das citoquinas conhecidas pertencem á classe da hematopoietinas (classe I) e á classe II de receptores • Os membros da Classe I possuem 4 sequências de aminoácidos conservados extracelulares de cisteina CCCC e uma sequência extracelular não conservada • Os membros da Classe II possuem apenas a sequência conservada de cisteinas CCCC
Quimiocinas • Descobertas em cerca de 1960, possuem um peso molecular ainda mais baixo que as citoquinas descritas anteriormente e a sua actividade quimiotáctica dirige-se a monócitos e neutrófilos. • São multifuncionais, regulando também a adesão, desgranulação, angiogenese, hematopoiese das células do SI e geração dos orgãos linfóides. • Não possuem efeito na proliferação celular • Estão implicadas em determinadas desordens inflamatórias e autoimunes – MS, RA, asma e rejeição de orgãos transplantados. • São classificadas de acordo com o número de resíduos de cisteina que possuem ( CC, CXC….) • A única IL quimiotáctica conhecida é a IL-8
Quimiocinas • Desdobram- se em 2 categorias: pró-inflamatórias e homeostaticas. • Pró-inflamatórias- atraem os leucócitos aos sitios de inflamação e são secretadas por macrófagos em resposta a um estímulo. • Atraem preferencialmente neutrófilos e são importantes na fase de inflamação aguda e também na crónica • Podem também induzir a activação e desgranulação dos neutrófilos – regulam resposta inata • Podem actuar durante as reacções alérgicas • Homeostáticas- efeitos primários no desenvolvimento e manutenção tecidular, não na defesa. • Facilitam o “homing” linfocitário , a angiogenese e o desenvolvimento dos tecidos linfóides • São determinantes na formação dos centros germinais, promovendo o encontro entre as células T e B e as APCs • Possuem também quimiotaxia para as células dendríticas
