UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVE PRÍRODOVEDECKÁ FAKULTA

1. UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVEPRÍRODOVEDECKÁ FAKULTA Bakalárska práca Syntéza prekurzorov N,4-diaryloxazol-2-aminových inhibítorov VEGFR 2 TK Matúš Hlaváč Školiteľ : Mgr. Peter Šramel

2. Ciele • selekcia inhibítorov rakovinových kmeňových buniek (CSCs) • nedávno opísané inhibítory tyrozín kináz: Tyro3 a Mer • návrh syntézy intermediátu5. • príprava prekurzoru8 pre navrhnuté VEGFR2 inhibítory 5 8

3. Rakovinové kmeňové bunky (CSCs) • sú nediferencované bunky schopné vytvoriť samé seba, alebo rôzne tumorové bunky • zodpovedné za udržanie a rast nádoru • rezistentné na chemo- a rádioterapeutickú liečbu Cieľ=> ovplyvnenie dôležitých signálnych dráh CSCs, eliminácia CSCs, alebo inhibícia ich aktivity Bonnet, D.; DIick, J. E.Nat.Med. 1997, 3, 730 – 737.

4. Salinomycín • inhibuje rôzne biologické procesy, ktoré sú esenciálne pre CSCs • eliminuje CSCs prsníka a akútnej myeloidnej leukémie (AML SCs) • toxický pre ľudí Naujokat, C.; Laufer S. J. Cancer. Res. Updates, 2013, 2, 36-67.

5. Receptorové tyrozín kinázy • receptory, nachádzajúce sa v membráne bunky • nevyhnutné pre prežívanie a delenie buniek Rodina TAM: Axl, Mer a Tyro3 tyrozín kinázy Normálne vlastnosti : - podporujú rast a život bunky - tvorba krvných doštičiek Zvýšená expresia (aktivita) => bola zaznamenaná v bunkách rôznych typov rakoviny Liu, J.; Zhang, W.; Stashko, M.; DeRyckere, D.; Cummings, C.T.; Hunter, D.; Yang, C.; Jayakody, C. N.; Cheng, N.; Simpson, C.; Norris-Drouin, J.; Sather, S.; Kireev, D.; Janzen, W. P.; Earp, H. S.; Graham, D. K.; Frye, S. V.; Wang, X. Eur. J. Med. Chem. 2013, 65, 83-93.

6. Nedávno vyvinuté inhibítory Mer kinázy Zhang; Zhang, D.; Stashko, M. A.; DeRyckere, D.; Hunter, D.; Kireev, D.; Miley, M. J.; Cummings, C.; Lee, M.; Norris-Drouin, J.; Stewart, W. M.; Sather, S.; Zhou, Y.; Kirkpatrick, G.; Machius, M.; Janzen, W. P.; Earp, H. S.; Graham, D. K.; Frye, S. V.; Wang, X. Eur. J. Med. Chem. 2013, 56, 9683-9692.

7. Nedávno vyvinuté inhibítory Tyro3 TK Powell, N. A.; Hoffman, J. K.; Ciske, F. L.; Kaufman, M. D.; Kohrt, J. T.; Quin III, J.; Sheehan, D. J.; Delaney, A.; Sangita, M. B.; Catana, C.; McConnell, P.; Ohren, J.; Perrin, L. A.; Edmunds, J. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 1046-1050.

8. Praktická časť

9. predikované N- a O- (4,5) regioizomerne štruktúry inhibítorov VEGFR2 TK

10. Príprava prekurzoru oxazolových VEGFR2 inhibítorov (8)

11. Syntéza 1-(4-amino-3-brómfenyl)etanónu (2) Patent; Illig; Carl, R.; Ballentine, Shelley, K.; Schen; Jinsheng; DesJarlais; Louise, R.; Meegalla; Sanath, K.; Wall; Mark; Wilson; Kenneth. US2007/249647, 2007, (A1)

13. Syntéza N-(4-acetyl-2-brómfenyl)-2,2,2-trifluoracetamidu (3) Patent; Cai, L.; Pike, V.; Innis, R. US Gov. Health and Human Serv. WO2007/124345, 2007, (A2).

17. Syntéza N-(2-bróm-4-(2-brómacetyl)fenyl)-2,2,2-trifluóracetamidu (5) Dumur, F.; Mayer, C.R. Helv. Chim. Acta. 2013, 96, 889-896.

19. Syntéza prekurzoru (8) 7 % 16 % Ge, Y.; Ipek, M.; Massefski, W.; Pan, N.; Tam, S.; Xiang, J.; Suri, V.; Tam, M.; Tobin, J. F.; Xing, Y.; Xu, X. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2865-2869.

21. Záver • spravili sme prehľad o doteraz opísaných inhibítoroch CSCs a tiež o nových inhibítoroch Mer a Tyro3 TK • trojstupňovou syntézou sme pripravili požadovaný acetofenónový intermediát 5 s 56 % výťažkom 5 • pripravili sme prekurzor inhibítorov VEGFR2 TK 8 so • 16 % výťažkom 8

22. Ďakujem za pozornosť

23. Je chrániaca trifluoracetátová skupina dostatočne stabilná v bázickom prostredí počas separácie produktov? Aké iné chrániace skupiny by sa dali použit na protekciu amino skupiny? 1, monochloridester kys. ftalovej 2, terc-butyloxykarbonylová skupina 3, benzoyloxykarbonylová skupina (Cbz)

24. Mechanizmus vzniku vedlajšieho imidazolonového produktu 9