Diapositivas kol - fidaxomicina -

1. Diapositivas kol -fidaxomicina-

2. MICROBIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR C. DIFFICILE (ICD)

3. Objetivos • Hacer una introducción sobre el Clostridium difficile y su ciclo vital • Resaltar la importancia de las esporas y cómo su persistencia puede jugar un papel fundamental en la transmisión de la infección por C. difficile (ICD) • Presentar una descripción general de la patogenia de la ICD • Ilustrar el espectro clínico de la ICD y su carga sobre los pacientes y los sistemas sanitarios • Identificar a los pacientes con riesgo de un episodio inicial de ICD e ICD recurrente • Resumir la epidemiología de la ICD en Europa

4. Índice • Ciclo vital y patogenia del C. difficile • Presentación clínica de la infección por C. difficile • Morbilidad, mortalidad y carga de la ICD • Factores de riesgo para el desarrollo de ICD • Recurrencia de la ICD • Epidemiología de la ICD en Europa • Resumen

5. Presentación del Clostridium difficile Forma vegetativa Esporas alrededor de una célula vegetativa • C. difficile es un bacilo anaerobio, grampositivo y formador de esporas, identificado por primera vez en 19351 • C. difficile es la principal causa de diarrea infecciosa nosocomial en los países industrializados2 • En su ciclo vital, C. difficile presenta dos formas diferentes: como célula vegetativa y como espora3 Hall & O’Toole. Am J Dis Child 1935;49:390–402; Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8. Imágenes reproducidas con autorización

6. Ciclo vital del C. difficile ADN Germinación de nuevas bacterias Presión ambiental, p. ej., falta de nutrientes En condiciones ambientales favorables Célula parental Célula vegetativa Desarrollo de endosporas Espora libre con un grueso recubrimiento Desarrollo del recubrimiento de la espora Recubrimiento de la espora

7. Ciclo de infección por C. difficile Esporas Células vegetativas Ingesta de células vegetativas y esporas de C. difficile Estómago Colon C. difficilese multiplica en el colon La mayoría de las células vegetativas son eliminadas en el estómago, pero las esporas pueden sobrevivir en el entorno ácido Intestino delgado La mucosa intestinalfacilitasu adherenciaal epitelio del colon Las esporas de C. difficile germinan en el intestino delgado, tras su exposición a los ácidos biliares Los flagelos facilitanel movimiento de C. difficile Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8. Imagen reproducida con autorización

8. Pasos principales en la patogenia de la ICD Terapia antibacteriana Alteración de la microflora del colon Exposición a C. difficile y colonización Liberación de toxinas A y B Daño e inflamación de la mucosa del colon Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90. Imagen reproducida con autorización

9. Papel de las respuestas mediadas por anticuerpos del huésped en la patogenia de la ICD Colonización asintomática Exposición a cepas de C. difficile no toxigénicas Pacientes con factores de riesgo de ICD, incluido el uso de antibióticos en el entorno hospitalario Exposición a cepas de C. difficile toxigénicas, acompañado de respuesta IgG frente a la toxina A Colonización asintomática Exposición a cepas de C. difficile toxigénicas, sin respuesta IgG frente a la toxina A Negativo para C. difficile ICD sintomática ICD: infección por Clostridium difficile; IgG: anticuerpo tipo inmunoglobulina G Rupnik et al. Nat Rev Microbiol 2009;7:526–6. Imagen reproducida con autorización

10. Presentación clínica de la infección por C. difficile Colon normal y sano • Colonización asintomática • Diarrea sin colitis • Acuosa • Moco pero no sangre • Colitis sin formación de pseudomembranas • Colitis pseudomembranosa • Colitis fulminante Colitis pseudomembranosa Mayor gravedad Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79; Bartlett & Gerding. Clin Infect Dis 2008;46:S12–8. Imágenes reproducidas con autorización

11. Portadores asintomáticos y manifestaciones clínicas no graves de la ICD Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8; Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90; Rupnik et al. Nat Rev Microbiol 2009;7:526–36; Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

12. Manifestaciones clínicas graves de la ICD Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8; Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90; Rupnik et al. Nat Rev Microbiol 2009;7:526–36; Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

13. Carga de la ICD • Los pacientes con ICD pueden sufrir molestias y dolor intenso debido a su infección. • La recurrencia es frecuente (hasta el 25 %) tras el tratamiento con metronidazol y vancomicina1–3 • En los pacientes con ICD se han registrado tasas de mortalidad del 2–7 % 4,5 • La ICD supone una gran carga económica para los sistemas sanitarios en Europa, y se espera que aumente a lo largo de las próximas cuatro décadas6 Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197–205; Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4; Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73; Loo et al. N Engl J Med 2005;353:2442–9; Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:2–18.

14. Tasas de mortalidad en los estudios de ICD • En una encuesta paneuropea reciente, realizada en el entorno hospitalario1: • ~2 % de los pacientes falleció debido a la ICD • La ICD contribuyó a la mortalidad en otro 7 % de los casos • En un estudio de casos y controles realizado en Canadá2: • ~7 % de los pacientes falleció debido a la ICD • La ICD contribuyó a la mortalidad en otro 8 % de los casos Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73; Loo et al. N Engl J Med 2005;353:2442–9.

15. Incidencia de ICD específica de la edad y mortalidad atribuible Loo et al. N Engl J Med 2005;353:442–9.

16. Costes asociados al tratamiento de la ICD • El tratamiento de los pacientes con ICD puede requerir: • Aislamiento y terapia de los pacientes infectados • Higiene de manos estricta • Descontaminación ambiental • En caso de brotes puede ser necesario el aislamiento de la cohorte y el cierre de salas • La mediana estimada del coste para tratar la ICD es 33 840 € por paciente1 • Los pacientes con ICD, en comparación con los controles comparables sin infección1–3: • Pasan un promedio de 7–21 días adicionales en el hospital • Tienen una mediana del coste del tratamiento 7147 € mayor Vonberg et al. J Hosp Infect 2008;70:15–20; Dubberke et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2009;30:57–66; Wilcox et al. J Hosp Infect 1996;34:23–30.

17. El posible aumento de la carga económica de la ICD • Las estimaciones sugieren que los posibles costes asociados al tratamiento de la ICD en Europa están en torno a: • Se espera que el problema aumente: • En el año 2050, más de 134 millones de europeos tendrán al menos 65 años de edad 3000 millones de euros anuales…… y creciendo Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:2–18.

18. Factores de riesgo para un episodio inicial de ICD • Pacientes inmunodeprimidos • Fármacos inmunosupresores1,2 • Infección por el VIH2 • Fármacos antineoplásicos1,2 • Terapia antibacteriana1,3–5 • Tratamiento durante los 3 meses anteriores • Múltiples antibióticos • Edad avanzada (≥65 años)3,4 • Enfermedad subyacente grave3,4 • Alimentación con sonda y cirugía gastrointestinal4–6 • Medicación gastrointestinal, incluida la terapia de reducción del ácido gástrico4 • Estancia en la UCI4 • Hospitalización prolongada (mediana de 20 días)7 Bilgrami et al. Bone Marrow Transplant 1999;23:1039–42; Barbut et al. Arch Intern Med 1996;156:1449–54; Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73; Bignardi. J Hosp Infect 1998;40:1–15; Bartlett. Clin Infect Dis 2008;46:S4–11; Thibault et al. Infect Control Hosp Epidemiol 1991;12:345–8; Gerding et al. Arch Intern Med 1986;146:95–100.

19. Antibióticos y riesgo de colonización por C. difficile Monaghan et al. Gut 2008;57:850–60; Bartlett. Clin Infect Dis 2008;46:S4–11.

20. Recurrencia de la ICD • La ESCMID ha identificado la recurrencia de la ICD como el problema más importante en el tratamiento de la ICD1 • La recurrencia de la ICD es frecuente: ocurre hasta en el 25 % de los casos en los 30 días siguientes al tratamiento2–4 • La recurrencia parece estar relacionada con una combinación de5: • la incapacidad para restablecer la microflora del colon • la presencia de esporas de C. difficile en el intestino • una inadecuada respuesta inmunitaria del huésped frente a los organismos infectantes y sus toxinas Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79; Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197–205; Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4; DuPont. N Engl J Med 2011;364:473–4.

21. Factores de riesgo para la recurrencia de ICD • Pacientes inmunocomprometidos1 • Exposición a otros antibióticos que alteran la microflora normal del colon2–5 • Episodio previo de ICD2,4,6 • Alteración renal7,8 • 65 años o más de edad2,4,9 • Alteración de la respuesta inmunitaria frente a la toxina A de C. difficile2 • Enfermedad subyacente grave2 • Hospitalización prolongada9 • Estancia en la UCI5 Cohen. J Ped Gastroenterol Nutr 2009;48:63–5; Kyne et al. Lancet 2001;357:189–93; Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79; Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73; Hu et al. Gastroenterology 2009;136:1206–14; McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97:1769–75; Do et al. Clin Infect Dis 1998;26:954–9; Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl 4):A1–A4; Pépin et al. Clin Infect Dis 2005;40:1591–7.

22. La epidemiología cambiante de la ICD • La incidencia de ICD está aumentando en muchos países europeos, como: • Finlandia1 • Dinamarca2 • España3 • Alemania4 • En algunos países (como Reino Unido) la incidencia ha disminuido a lo largo de los últimos años5 • Aunque C. difficile sigue siendo un patógeno principalmente nosocomial, los casos de ICD extrahospitalaria son cada vez más frecuentes6 • Según una reciente encuesta europea sobre ICD7: • el 80 % de los casos fueron nosocomiales • el 14 % fueron extrahospitalarios • el 6 % se clasificó como indeterminado Lyytikäinen et al. Emerg Infect Dis 2009;15:761–5; Søes et al. Euro Surveill 2009;14:pii-19176; Soler et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:887–9; Vonberg et al. Emerg Infect Dis 2007;13:179–80; Health Protection Agency. 2007; Kuijper & van Dissel. CMAJ 2008;179:747–8; Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73.

23. Factores asociados a una mayor incidencia de ICD nosocomial • Aumento del número de pacientes que1–3: • tienen ≥65 años de edad • están inmunodeprimidos • presentan otras comorbilidades • Uso de antibióticos de alto riesgo, como 8-metoxi-fluoroquinolonas3 • Sobrecarga de los profesionales sanitarios y menos cumplimiento de la higiene de manos1 • Reducciones de costes, asociadas a una desinfección ambiental inadecuada1 • Rápida rotación de las camas de los hospitales3 • Masificación de los hospitales1 • Hospitalización prolongada1 • Baños compartidos entre pacientes3 • Instalaciones de aislamiento inadecuadas para los pacientes infectados1,3 • Aparición de cepas epidémicas4 Health Protection Agency. 2007. Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:2–18; Loo et al. CMAJ 2004;71:47–8; Kuijper et al. Euro Surveill 2008;13ii:18942.

24. Distribución de las cepas endémicas de C. difficile en Europa Distribución europea de los ribotipos de C. difficileen países con >5 aislados tipificables Imagen reproducida con autorización Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73.

25. Resumen (1) • C. difficile es la principal causa de diarrea infecciosa nosocomial en los países industrializados • La naturaleza persistente de las esporas de C. difficile es un factor fundamental en su transmisión • La exposición a la terapia antibacteriana, que reduce la resistencia a la colonización, es el principal factor de riesgo para el desarrollo de ICD • La ICD supone una carga considerable para los sistemas sanitarios, se asocia a una importante morbimortalidad y aumenta la duración y el coste de la hospitalización

26. Resumen (2) • Hasta el 25 % de los pacientes con ICD presenta recurrencia de la infección en los 30 días siguientes al tratamiento • Los pacientes con un riesgo elevado de recurrencia o aquellos en los que el impacto de la recurrencia puede ser más importante son los que: • están inmunodeprimidos • reciben tratamiento con determinados antibióticos • han presentado ICD previamente • presentan insuficiencia renal • tienen 65 o más años de edad • El número de casos notificados de ICD ha aumentado de forma importante en la última década en muchos países europeos

27. ENFOQUE ASISTENCIAL ACTUAL DE LA INFECCIÓN POR C. DIFFICILE (ICD)

28. Objetivos • Ofrecer una descripción general del algoritmo diagnóstico en dos pasos para la infección por Clostridium difficile (ICD), recomendado por la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (ESCMID) • Analizar las necesidades clínicas no satisfechas en la asistencia clínica actual de la ICD, mediante: • revisión de las directrices europeas de tratamiento farmacológico de la ICD y la ICD recurrente, así como las evidencias que apoyan estas recomendaciones • definición de los aspectos clínicos asociados a los actuales tratamientos de la ICD, incluida la recurrencia y la resistencia • Revisar la justificación de un nuevo tratamiento para la ICD

29. Índice • Diagnóstico de la ICD • Estrategias para el diagnóstico de la ICD • Ventajas y desventajas de las pruebas de laboratorio para la ICD • Algoritmo diagnóstico de la ICD recomendado por la ESCMID • Farmacoterapia de la ICD • Primer episodio • Primera recurrencia • Recurrencias segunda y posteriores • Recomendaciones de la ESCMID para la intervención quirúrgica • Limitaciones clínicas asociadas a los tratamientos actuales de la ICD • Justificación de un tratamiento nuevo

30. Diagnóstico de la ICD • Las actuales directrices de la ESCMID destacan la importancia de los análisis de laboratorio en la investigación ante la sospecha de ICD1 • El enfoque recomendado busca demostrar que1: • C. difficile está presente en las muestras fecales, y • las toxinas de C. difficile pueden detectarse en muestras fecales directamente o a partir de los cultivos de las bacterias de C. difficile • En ocasiones se utilizan específicamente técnicas de imagen del colon, como la radiografía, la tomografía computerizada y la endoscopia, si no se dispone de una muestra fecal1 • La evidencia de colitis pseudomembranosa en la colonoscopia es diagnóstica de ICD1 • No obstante, las técnicas de imagen han sido reemplazadas en gran medida por análisis de laboratorio más sensibles2, ya que la imagen solo puede identificar la colitis, pero no su causa Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; Bartlett. N Engl J Med 2002;346:334–9.

31. Estrategias para el diagnóstico de la ICD • Se pueden utilizar diferentes estrategias para confirmar un posible diagnóstico clínico de ICD1,2: • Detección de cambios morfológicos • Mediante imagen del colon • Detección de la citotoxicidad de las toxinas de C. difficile • Mediante análisis de citotoxinas en cultivo celular (ACCC) • Detección del microorganismo • Mediante cultivo en condiciones de anoxia • Mediante la prueba EIA-GDH (antígeno común) • Detección de las toxinas • Mediante ElA-toxina A • Mediante ElA-toxinas A y B • Detección de genes de toxinas • Mediante PCR GDH: glutamato deshidrogenasa; EIA: enzimoinmunoanálisis; PCR: reacción en cadena de la polimerasa Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90.

32. Ventajas y desventajas de las pruebas de laboratorio para la ICD • El ACCC y el cultivo toxigénico en heces son los métodos estándar de referencia para el diagnóstico de la ICD1 • Sensibles y específicos para la detección de la ICD, pero requieren mucho trabajo y son lentos2 • Los EIA se utilizan en la mayoría de los laboratorios y son muy específicos, obteniendo resultados en cuestión de horas1,3,4 • Las pruebas de PCR en tiempo real tienen una sensibilidad y especificidad comparables al ACCC1, con ventajas similares al EIA, como un tiempo de respuesta rápido5 • No obstante, pueden dar lugar a falsos positivos, ya que la PCR no discrimina entre cepas toxigénicas y no toxigénicas • Por lo tanto, es recomendable hacer una prueba secundaria de confirmación1,5 Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; Ananthakrishnan. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:17–26; Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90; Goldenberg et al. J Infect 2011;62:363–70; van den Berg et al. J Med Microbiol 2007;56:36–42. ACCC: análisis de citotoxinas en cultivo celular; EIA: enzimoinmunoanálisis; PCR: reacción en cadena de la polimerasa

33. Algoritmo diagnóstico de la ICD recomendado por la ESCMID Detección de toxinas o bacterias EIA para detectar toxinas A y B EIA para detectar GDH o PCR en tiempo real para detectar toxina B – – Diagnóstico negativo de ICD + + EIA para detectar GDH o PCR en tiempo real para detectar toxina B oanálisis de citotoxicidad EIA para detectar toxina A y toxina B o análisis de citotoxicidad Alta sospecha clínica: cultivo toxigénico – – + + Diagnóstico de ICD Diagnóstico negativo de ICD Las toxinas de C. difficile no son detectables en heces pero C. difficileestá presente; no se puede excluir la ICD Diagnóstico de ICD Imagen reproducida con autorización Adaptado de Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66

34. Farmacoterapia de la ICD: primer episodio • El objetivo del tratamiento es erradicar el C. difficile del intestino y promover la restauración de la microflora normal del colon • El primer paso suele ser el cese de la terapia antibacteriana, si es posible. * i.v. si no es posible el tratamiento oral Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

35. Farmacoterapia de la ICD: primera recurrencia • La ESCMID ha identificado la recurrencia como el problema más importante en el tratamiento de la ICD • Hasta el 25 % de los pacientes presenta recurrencia en los 30 días siguientes al tratamiento • La ESCMID recomienda tratar la primera recurrencia como un primer episodio, a no ser que la enfermedad haya progresado de no grave a grave * i.v. si no es posible el tratamiento oral Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

36. Farmacoterapia de la ICD: recurrencias segunda y posteriores • La ESCMID recomienda tratar las recurrencias segunda y posteriores de la misma forma que la primera recurrencia grave • Con la opción de utilizar regímenes de dosificación en disminución o en pulsos Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

37. Recomendaciones de la ESCMID para la intervención quirúrgica • En una minoría de pacientes que desarrollan colitis fulminante (<5 %), puede ser necesaria la intervención quirúrgica (colectomía) • La intervención quirúrgica conlleva una elevada tasa de mortalidad • No se ha determinado cuál es el momento óptimo para realizar la colectomía • Las directrices actuales recomiendan la intervención antes de que: • la enfermedad sea demasiado grave • los niveles de lactato sérico superen los 5 mmol/L Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

38. Limitaciones clínicas asociadas a los tratamientos actuales de la ICD • Aunque metronidazol y vancomicina son eficaces en un primer episodio de ICD, esta terapia sigue siendo insuficiente. • Entre las desventajas más importantes de la terapia actual para la ICD se encuentran: • las elevadas tasas de fracaso del tratamiento con metronidazol, de aproximadamente el 18 %1 • las tasas de infección recurrente tras el tratamiento con metronidazol y vancomicina, de hasta el 25 % en los 30 días siguientes al tratamiento2–4 • el riesgo de sobrecrecimiento de enterococos resistentes a vancomicina (ERV) en pacientes colonizados por estos microorganismos5 Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57; Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197–205; Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4; Al-Nassir et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2403–6.

39. Tasas de fracaso del tratamiento con metronidazol Nota: las fechas se refieren al año de publicación, no al año de realización del estudio ND: no hay datos Adaptado de Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57.

40. Tasas de recurrencia de la enfermedad con metronidazol y vancomicina Nota: las fechas se refieren al año de publicación, no al año de realización del estudio Adaptado de Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57.

41. Justificación de un tratamiento nuevo • La ICD sigue siendo una enfermedad con necesidades importantes aún no cubiertas, como por ejemplo: • Terapia para lograr una curación clínica mantenida (definida como curación clínica sin recurrencia) • Terapia para reducir la recurrencia (recidiva y/o reinfección) • Mejor identificación de los pacientes con riesgo de recurrencia o aquellos en los que el impacto de la recurrencia podría ser más importante • Un nuevo fármaco que trate eficazmente los episodios agudos de ICD y también reduzca las recurrencias de forma importante supondría un gran avance terapéutico

42. Resumen • El enfoque recomendado para el diagnóstico de la ICD consiste en un proceso de dos pasos, para demostrar que: • C. difficile está presente en las muestras fecales, y • las toxinas de C. difficile pueden detectarse en muestras fecales directamente o a partir de los cultivos de las bacterias de C. difficile • La administración oral o i.v. de metronidazol es el tratamiento habitual de primera línea para la ICD, mientras que vancomicina oral (o enteral) se reserva para la ICD grave y recurrente • Hasta el 25 % de los pacientes con ICD presenta recurrencia de la infección en los 30 días siguientes al tratamiento • La ICD sigue siendo una enfermedad con necesidades importantes aún no cubiertas • Un nuevo fármaco que trate eficazmente los episodios agudos de ICD y también reduzca las recurrencias de forma importante supondría un gran avance terapéutico

43. Ventajas y desventajas de las pruebas de laboratorio para la ICD ACCC: análisis de citotoxinas en cultivo celular; GDH: glutamato deshidrogenasa;EIA: enzimoinmunoanálisis; PCR: reacción en cadena de la polimerasa Bartlett & Gerding. Clin Infect Dis 2008;46:S12–8; Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79; Shanholtzer et al. J Clin Microbiol 1992;30:1837–40; De Girolami et al. J Clin Microbiol 1992;30:1085–8; Barbut et al. J Clin Microbiol 1993;31:963–7; Shetty et al. J Hosp Infect 2011;77:1–6; Doern et al. J Clin Microbiol 1992;30:2042–6; Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90; Goldenberg et al. J Infect 2011;62:363–70; Goldenberg et al. J Hosp Infect 2010;74:48–54.

44. FIDAXOMICINA

45. FARMACOLOGÍA Y FARMACOCINÉTICA DE FIDAXOMICINA

46. Objetivos • Describir la estructura química y el modo de acción de fidaxomicina • Presentar los datos que demuestran el perfil farmacocinético de fidaxomicina y su metabolito activo, OP-1118 • Presentar una descripción general de cualquier interacción farmacológica relevante entre fidaxomicina y otros fármacos utilizados habitualmente • Analizar el uso de fidaxomicina en determinados subgrupos de pacientes, en función de las diferencias farmacocinéticas

47. Índice • Estructura química • Mecanismo de acción • Perfil farmacocinético • Concentraciones plasmáticas • Concentraciones fecales • Interacciones farmacológicas • Uso en poblaciones especiales

48. Estructura química de fidaxomicina • El primero de una nueva clase de antibióticos denominados macrocíclicos1 • Producto de fermentación derivado de Dactylosporangium aurantiacum1 • Núcleo macrocíclico insaturado de 18 átomos, con dos azúcares altamente funcionalizados como cadenas laterales2 • El principal metabolito de fidaxomicina es un producto de su hidrólisis, OP-11183 Fidaxomicina (C52H74Cl2O18) Miller. Expert Opin Pharmacother 2010;11:1569–1578; Swanson et al. Antimicrobial Agents Chemother 1991;35:1108–11; Astellas Pharma Europe Ltd. Datos no publicados, FDX/11/0003/EU. Imagen reproducida con autorización

49. Mecanismo de acción -35 -10 • DIFICLIR inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN de la bacteria1,2 • Produce una inhibición del inicio de la síntesis del ARN bacteriano • Causa la muerte celular subunidad σ ADN promotor -35 -10 +1 ARN polimerasa (holoenzima) Sitio activo Complejo cerrado Núcleo de la ARN polimerasa X DIFICLIR Primer complejo intermedio Complejo abierto Segundo complejo intermedio +1 +Nucleótido trifosfato X X Mixopironina +1 Rifamicinas Alargamiento del ARNm Sergio et al. J Antibiotics 1975;28:543–9; Ficha técnica DIFICLIR, 19 de diciembre de 2011. Imagen reproducida con autorización

50. Absorción sistémica y perfil FC de fidaxomicina y OP-1118 • Escasa absorción sistémica 1 • Niveles plasmáticos a menudo por debajo de los límites cuantificables • Concentraciones plasmáticas detectadas desde los 15 minutos siguientes a la dosificación y hasta 24 horas después de la misma2 • Incluso a las dosis más altas, la dosificación múltiple durante 10 días consecutivos no demostró evidencia de acumulación del fármaco3 • Concentración plasmática máxima reducida tras la ingesta en comparación con el estado de ayuno1 • No se considera significativo porque la exposición sistémica no es importante para la eficacia de fidaxomicina en la ICD Ficha técnica DIFICLIR FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponibleen: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM249354.pdf. 3. //Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5;