Fármacos que inducen hemorragia

1. Fármacos que inducen hemorragia C. von Heymann (modificado por F. Zaragozá)

2. Guión • Farmacología de: • Heparina no fraccionada (HNF) • Heparina de bajo peso molecular (HBPM) • Hanaparoide • Hirudina • Fondaparinux • Algoritmo para el tratamiento de las hemorragias inducidas por estos fármacos

3. Heparina No Fraccionada (HNF)Farmacología • Glucosaminoglucanos sulfatados • Peso molecular 3-30 kDa • Sitio activo de unión: secuencia de cinco monosacáridos • Secuencia pentasacarídica • Biodisponibilidad: 60% tras administración i.v. • Vida media: 60 minutos • Eliminación: no está totalmente esclarecida • En parte: unión a la superficie endotelial (fagocitosis por SRE) • En parte: eliminación renal y hepática Barthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation, klinische Konsequenzen 2003, 245

4. sitio 2 (heparina) Molécula de heparina Sitio activo sitio 1 (fibrinógeno) Trombina AT III Heparina No Fraccionada (HNF)Mecanismo de acción • La heparina se une a la antitrombina • Complejo heparina-antitrombina • Cataliza la formación de complejos trombina-antitrombina • La heparina se une a la trombina por el sitio sitio 2 Trombina

5. Heparina No Fraccionada (HNF)Mecanismo de acción • Formación de los complejos heparina-antitrombina •  la heparina incrementa en 1.000 la afinidad de la antitrombina por la trombina •  el efecto de la heparina es antitrombina dependiente • Los complejos heparina-antitrombina inhiben las proteasas: • Trombina (FIIa) y FXa con un cociente 1:1 • FIX, XI y XII • El efecto anticoagulante del complejo heparina-antitrombina es dosis dependiente Rosenberg ED, et al. In Hemostasis and Thrombosis 2001

6. Heparina No Fraccionada (HNF) Monitorización • Tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa) • Niveles terapéuticos de heparina: 0,5-1,0 IU/ml  prolongación de 2 a 3 veces del TTPa Rango: 30-40 s (¡dependiendo del reactivo utilizado!) • Tiempo de trombina (TT) • Punto clave de monitorización: • Tiempo de coagulación activado (TCA)

7. Heparina No Fraccionada (HNF)Antagonización del efecto de la Heparina • Clorhidrato de protamina: • Formación de un complejo inactivo protamina-heparina • 1 IU de clorhid. de protamina inhibe 1 IU de heparina (1 mg de protamina contiene 100 IU) • Riesgo: sobredosis de protamina • Inhibición de la formación de fibrina • Se traduce en una prolongación del tiempo de coagulación • Riesgo de hemorragia incrementado

8. Heparina No Fraccionada (HNF)Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por HNF • Monitorización basal de TPTa y/o TCA • Administración de protamina según la dosis previa de HNF • Monitorización estricta de TPTa y/o TCA • Intentar la normalización del TPTa y/o TCA • Evitar dosis excesiva de protamina • Si persiste el sangrado a pesar de la normalización de los tests, valorar otra causa de sangrado (p. ej., deficiencia de factores) • ¡Tener siempre presente que el sangrado puede tener una causa quirúrgica y precisar reintervención!

9. Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) Farmacología • Glucosaminoglucanos • Peso molecular 4-8 kDa • Inhibición de FXa y FIIa • Cociente 2-4:1 • Biodisponibilidad: • 100% tras adminitración s.c. • Vida media: • 120-240 minutos tras administración i.v. • 240-480 minutos tras administración s.c. • Eliminación: • Fundamentalmente eliminación renal Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688

10. Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) Mecanismo de acción Secuencia pentasacarídica Factor Xa Heparina no fraccionada Antitrombina Trombina Secuencia pentasacarídica Heparina de bajo peso molecular Factor Xa Antitrombina Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688; Holst J et al.Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 795

11. Heparinas de Bajo Peso MolecularMecanismo de acción • Formación de complejos heparina-antitrombina •  HBPM multiplican por 1.000 la afinidad de la antitrombina por trombina •  el efecto de HBPM es antitrombina-dependiente • Complejos heparina-antitrombina inhiben las proteasas: • FXa y trombina (FIIa) en una proporción 2-4:1 • FIX, XI y XII • Antagonización • El clorhidrato de protamina inhibe la actividad antitrombina de las HBPM • ¡No existe un antídoto específico frente a la acitvidad anti-FXa! Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688; Holst J et al.Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 795

12. Heparinas de Bajo Peso Molecular Algoritmo en sospecha de hemorragias inducidas por HBPM • Monitorización basal de la actividad anti-Xa • Administración de plasma para restaurar los factores de coagulación necesarios (p. ej. FI, II, VII, VII y IX) • Una dosis única de protamina para reducir la hemorragia puede resultar útil • ¡No existen datos en la literatura! • Monitorizar estrechamente la actividad anti-Xa • Objetivo principal: reducción de la pérdida de sangre • La normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como marcador de la monitorización • ¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica!

13. Heparina de Bajo Peso Molecular Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por HBPM • Si el algoritmo de tratamiento anterior no es efectivo y persiste el sangrado crítico: • Se puede ensayar la administración de una única dosis de factor VII recombinante, aunque los resutados en la literatura son contradictorios • ¿Plasmaféresis? (experiencia sólo en un caso clínico) Ng HJ et al.Ann Hematol 2003; 82: 257; Chan S et al.J Thromb Haemost 2003; 1: 760; Sabloff M, Wells PS Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11: 395

14. DanaparoideFarmacología y Monitorización • Glucosaminoglucanos • 85% heparan sulfato • Peso molecular 4-10 kDa • Inhibición de FXa y FIIa (proporción 22:1) • También inhibe FIXa • Biodisponibilidad: 100% tras administración s.c. • Vida media: 25 h tras administración i.v. • Eliminación: • Fundamentalmente vía renal • Monitorización: actividad anti-FXa Barthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation, klinische Konsequenzen 2003, 246

15. Inhibición de FXa y Trombina por Danaparoide “Cascada” Modelo de Coagulación Sistema intrínseco Sistema extrínseco contacto con superficies extrañas Lesión vascular promueve la Expresión del factor tisular (FIII) FXII FXIIa FX FXI FXIa FVIIa FVII FIX FIXa Ca2+ PL FVIII FVIIIa FXa FXIII FV FVa Ca2+ Ca2+ PL FXIIIa FII FIIa Protrombina Trombina Ca2+ Polím. fibrina (inestable) Polim. fibrina (estable) FIFibrinógeno Monómero fibrina MacFarlane R Nature 1964; 202: 498

16. DanaparoideAlgoritmo en sospecha de hemorragia inducida por danaparoide • Monitorización de base de la actividad anti-Xa • Administración de plasma para restaurar la actividad de los factores de coagulación (p. ej. FI, II, VII, VIII, IX y X) • Monitorización estrecha de la actividad anti-Xa • Objetivo principal: reducción de la pérdida de sangre • La normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como marcador de monitorización • ¡Plasmaféresis en hemorragias muy graves! • ¡No existe un antídoto específico! • ¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica!

17. LepirudinaFarmacología • Polipéptido de 65 aa • Peso molecular 7 kDa • Biodisponibilidad: 100% tras administración i.v. • Vida media: 60-120 minutos • Eliminación: de forma inalterada por los riñones • ¡No existe antídoto! • Precaución: • La insuficiencia renal prolonga la vida media de eliminación a 60 h Hafner G et al.J Lab Med 2000; 24: 172; Vanholder R et al.Thromb Haemost 1997; 77: 650

18. Fibrinógeno sitio 2 (heparina) Heparina Hirudina 7 kDa Sitio activo sitio 1 (Fibrinógeno) HNF 12 kDa Trombina AT III Trombina LepirudinaMecanismo de Acción • Bloquea el sitio activo y el sitio 2 de trombina • Evita la ruptura del fibrinógeno en monómeros de fibrina • Inhibe la trombina circulante y la unida al coágulo • A diferencia de la heparina su efecto no es antitrombina-dependiente • Inhibe la activación plaquetaria mediada por trombina Lepirudina Kaiser B et al.Thromb Res 1996; 82: 257

19. Sistema Intrínseco Sistema Extrínseco contacto con superficies extrañas Una lesión vascular promueve la expresión del factor tisular(FIII) FXII FXIIa FX FXI FXIa FVIIa FVII FIX FIXa Ca2+ PL FVIII FVIIIa FXa FXIII FV FVa Ca2+ Ca2+ PL FXIIIa FII FIIa Protrombina Trombina Ca2+ FIFibrinógeno Monóm. de fibrina Polím. de fibrina (inestable) Polím. de fibrina (estable) Lepirudina: Inhibición de Trombinade acuerdo al modelo de coagulación en “cascada” MacFarlane R Nature 1964; 202: 498

20. FondaparinuxFarmacología • Está formado por cinco monosacáridos sulfatados que poseen el sitio de unión activo de la heparina no fraccionada • Pentasacárido • Peso molecular 1,728 Da • Bloqueo selectivo del FXa (no trombina) • Biodisponibilidad: 100% tras administración s.c. • Vida media: 17-21 h • Eliminación: de forma inalterada por vía renal • Precaución: ¡La insuficiencia renal prolonga la vida media! Bauer KA Chest 2003; 124: 364S

21. LepirudinaAlgoritmo para el Sangrado probablemente causado por Lepirudina • Monitorización basal de TPTa y/o TCE (tiempo de coagulación con ecarina) • Administración de plasma fresco para restaurar la actividad suficiente de trombina • Considerar hemodiálisis con hemofiltros de altos flujos para acelerar la eliminación incluso en pacientes sin insuficiencia renal • Monitorización estricta de TPTa y/o TCE • Puede ser necesaria la monitorización de la función plaquetaria (p. ej.: PFA-100) • Valorar la administración de concentrados de plaquetas • Objetivo: normalización de TPTa (p. ej. 30”-40”) y/o TCE (p. ej. 40”-60”) según los métodos de laboratorio empleados • ¡Tener siempre presente que el sangrado puede tener una causa quirúrgica y precisar reintervención! Willey ML et al.Pharmacotherapy 2002; 22: 492

22. Sistema intrínseco Sistema extrínseco 1 2 3 Xa Xa AT III AT III AT III Fondaparinux trombina protrombina coágulo de fibrina fibrinógeno FondaparinuxMecanismo de acción Olson ST et al.J Biol Chem 1992; 267: 12528

23. FondaparinuxMecanismo de acción • Fondaparinux se une a antitrombina e induce un cambio conformacional • Aumenta la afinidad de antitrombina por el factor Xa • La antitrombina se une al FXa e inhibe la activación de protrombina • Fondaparinux se desprende de la antitrombina y se une a otra molécula de antitrombina • El efecto de Fondaparinux es antitrombina-dependiente • ¡No existe un antidoto específico! • Monitorización: ¡actividad anti-Factor Xa!

24. FondaparinuxAlgoritmo en sospecha de hemorragia inducida por Fondaparinux • Monitorización basal de la actividad anti-Xa • Administración de plasma para restaurar la actividad de los factores de coagualción • FI, II, VII, VII y IX • Puede que sea necesario concentrados de fibrinógeno • Monitorizar la actividad anti-Factor Xa estrechamente • Objetivo principal: reducción de la pérdida de sangre • la normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como monitorización • ¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica!

25. FondaparinuxAlgoritmo en sospecha de hemorragia inducida por Fondaparinux • Si el tratamiento descrito previamente falla y la hemorragia persiste, podría administrarse factor VIIa recombinante • El factor VIIa recombinante (90 µg/kg) revierte la fibrinolisis inducida por fondaparinux y el tiempo incrementado de formación de trombina en voluntarios sanos Bijsterveld NR et al.Circulation 2002; 106: 2550; Lisman T et al.J Thromb Haemost 2003; 1: 2368

26. Conclusión • La Protamina debe considerarse para revertir el efecto de la heparina no fraccionada • La Protamina podría revertir parcialmente el efecto de la HBPM • El rFVIIa podría revertir la anticoagulación inducida por los inhibidores directos de la trombina • El rFVIIa fue efectivo para reverir los efectos anticoagulantes de Fondaparinux en voluntarios sanos • El sangrado inducido por Danaparoide sigue siendo un problema debido a la ausencia de antídotos en la actualidad

27. MELAGATRÁN Y XIMELAGATRÁN • Inhibidores de trombina • Dipéptidos • Indicaciones: • Isquemia cerebrovascular • Trombosis venosas profundas • Infarto de miocardio • Relación con argatrobán • Ventajas: escasez de interacciones