LA FONCTION SOMATOTROPE

1. LA FONCTION SOMATOTROPE C Viguié Dr Vétérinaire –Directrice de recherches INRA UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales

2. Historique de la fonction somatotrope • 1920: mise en évidence effet + croissance rat des extraits hypopysaires bovins • Caractérisation de la somatotropine ou hormone de croissance (GH= GROWTH HORMONE) • Identification de neuropeptides contrôlant la sécrétion de GH • Usage de GH d’extraits hypophysaires pour le traitement de de déficit statural: Creutzfeld-Jacob iatrogène • Synthèse de protéines recombinantes humaines et animales à visées thérapeutiques et/ou zootechniques (hors EU)

3. L’axe somatotrope HYpothalamus GHRH SRIHGhréline + - + Antéhypophyse GH Foie/ Tissus IGF-1

4. Régulation de l’axe somatoptrope par des neuromédiateurs • a1 et b adrénergique • Propanolol (antagoniste) • Cholinergiques • Néostigmine • pyridostigmine • a2 adrénergique: • clonidine • Romifidine • Xylazine • médetomidine - + HYpothalamus GHRH SRIHGhréline + - + Antéhypophyse GH Foie/ Tissus IGF-1

5. 1.1 la GH: structure • GH= protéine produite par cellules somato-mammotropes de l’anté-hypophyse (30-45% cellules hypophysaires) • Plusieurs formes de GH • Homme: forme majoritaire 22Dda, variant 20kDa (10%) • Vache: 4 variants • GH libre : 50% • GH liée à des GHBP (« GH binding proteins »): 50% (pygmées: défaut de GHBP) • GH libre: monomères, dimères, oligomères • Variabilité interspécifique importante: • Dosages immunologiques /espèce • Spécificité d’action

6. 1.1 la GH: Mode de sécrétion basale Jeûne Sécrétion pulsatile: 1 épisode sécrétoire/ 3 à 4 heures Facteurs de régulation de la pulsatilité: stéroïdes sexuels (sexe état physiologique) âge (décroit) Rythme veille / sommeil prise alimentaire, réponse fonction espèces obésité (déficience en GH) contrôle acromégalique

7. 1.1 la GH: transport • Protéine de transport spécifique forte affinité: la GH-BP • Origine hépatique • Forme circulante du domaine extracellulaire du récepteur membranaire de la GH • Régulation physiologique • pendant la croissance, maximum à l'âge adulte • Deuxième moitié de vie • Gestation

8. 1.1 la GH: Mode d’action: voies de signalisation du GHr • Récepteur membranaire: GHR • Gène commun avec GHBP • Récepteur activé= homodimère • Plusieurs voies de signalisation = Différents effets biologiques: • Tyrosine kinase : effets trophiques • Phosphoinositides: réponse métabolique

9. 1.2 - Neuropeptides hypothalamiques Les facteurs hypothalamiques: • GHRH: Growth hormone-Releasing Hormone ou somatolibérine: 44 aa • Neurones à GHRH : noyau arqué et noyau ventromédian hypothalamus • Récepteur à prot G • Stimule libération de GH • SRIH: GH Release Inhibiting Hormone ou somatostatine • Neurones à GHRIH: noyau paraventriculaire et amygdale • Aussi produite par le tube digestif et pancréas • 1 gène Deux formes (SRIH 14 bioactive et SRIH 28) • Inhibe sécrétion GH basale et stimulée par GHRH • Récepteur: famille complexe: 5 sous types: régulation différentielle • Ghréline • 28 AA ligand endogène des GHRPr • Sécrétion périphérique (muqueuse gastrique) et centrale Le determinisme de la pulsatilité de GH Sang porte GHRH SRIH Hypophyse: sang périphérique GH

10. 1.3 IGF1 Structure et production • Protéines facteur de croissance • Famille IGFs: analogie structurale • Analogie structurale avec insuline: réactions croisées à fortes concentrations • Production ubiquitaire • Production hépatique: IGF1 circulante • Synthèse sous contrôle de la GH

11. 1.3 IGF1 facteur phsysiologiques • Age • Vitesse croissance Taux plasmatiques moyens IGF-I (ng/mL) Race Cocker 36 87 Beagle 280 Berger allemand

12. 1.3 IGF1: transport, les IGF-BP Modulateurs de l’action des IGF (disponibilité de la forme libre bioactive et des réserves circulantes et tissulaires ) • 6 IGF-BP • Majoritaire : IGF-BP3 (transporte 70 à 95%) • La synthèse-sécrétion de IGF-BP3 dépend de GH • [IGF-BP3] = reflet de [GH] • IGF-BP(1 ou 2) contrôlés (-) par insuline. • Régulation physiologique • Pic en fin de puberté • Diminution +++ avec l’âge, • Corrélation IGF-BP(3) avec de GH au cours du vieillissement • Conséquences sur disponibilité locale de IGF-I • Maladies chroniques on infectieuses (syndrome de résistance à la GH)

13. 1.3 IGF1: récepteur et mode d’action • 3 types de récepteurs pouvant lier IGF1, insuline et IGF2 • Affinités / ligands: D° de spécificité • Transmembranaire tétramérique

14. 2- Effets biologiques de la fonction somatotrope

15. 2-Rôles biologiques de la fonction somatotrope • Métabolisme • Croissance Acteur majeur dans la réponse de l’organisme à des stress métaboliques en relation avec des modifications de statut physiologique: Exercice- état nutritionnel-age –maladie…

16. 2-Rôles biologiques de la fonction somatotrope • GH effets biologiques: dualité mécanisme d’action de la GH GH Effets directs: GHr Effets indirects: GHR=> régulation synthèse et libération IGF1 Métabolisme glucidique et lipidique Prolifération cellulaire Prolifération et différentiation cellulaire Métabolisme protéique Aigu: Effets insulino-mimétiques Chronique: Effets anti-insulinique Régulation des réserves énergétiques Croissance tissulaire

17. 2.1 Effets métaboliques de GH + Synthèse protéines + Gluconéogenèse + synthèse corps cétoniques Foie Muscle - Glycogénogenèse Tissu adipeux + Lipolyse

18. 2.1 GH et métabolisme énergétique • AU BILAN • GH stimule la lipolyseadipocytaire • Favorisel’utilisation du glucose • permet la libération locale d’IGF. Les IGF ont des effets :- lipogéniques et antilipolytiques.- Glycogéniques.

19. 2.2 Effets somatogéniques • Médiation par l’action des IGF-I • Liaison IGF-I aux IGF-binding proteines plasmatiques (6 IGF-BP): 95% • Syndrome de Laron: mutation du gène du récepteur GH affectant la dimérisation (diminution IGF-I, nanisme)

20. 2.2 Effets somatogéniques • Augmentation de la prolifération des chondrocytes du cartilage de conjugaison : croissance en longueur des membres • Stimulation production d ’IGF-I par chondrocytes • Stimulation de la croissance des organes: production d ’IGF-I par cellules musculaires, rénales responsable action locale stimulatrice de la croissance

21. 3 Régulations physiologiques et physiopathologiquesinteraction avec d’autres systèmes hormonaux • Hormones stéroïdes: • stimulation GH (poussée croissance puberté), • Dimorphisme sexuel: estrogène: effets des IGF1 donc GH femelles) • Ghréline périphérique • Stimule sécrétion GH • Hormones thyroïdiennes: • stimulation GH • Glucocorticoïdes: • Chronique : inhibition GH mécanisme hypothalamique • Aigu: augmentation transitoire de la sécrétion de GH

22. 3 Régulations physiologiques et physiopathologiquesvariations pathologiques • Gigantisme • Hypersécrétion de GH en phase de croissance (avant fermeture épiphyses osseuses) • Acromégalie • Prolifération cartilages articulation: disproportion membres • Prolifération tissus soutien nez, oreilles • Augmentation taille cœur, hypertension • Risques liés au dopage • Causes surproduction GH : • Absence inhibition via somatostatine • Absence rétrocontrôle négatif • Tumeurs hypophysaires • Chienne: polydysendocrinies liées à des traitements avec de stéroïdes (glucocorticoïdes et/ou progestérone) • Adénomes hypophysaires secrétant rarissime ou sous-diagnostiqué??

23. Pathologies de la fonction somatotrope • Troubles trophiques: • Développement osseux (non épiphysaire) et tissus mous • ostéoarticulaires • Cardiovasculaire • Troubles métaboliques • Diabètes • Acromégalie (tumeur hypophysaire secrétante) chez l’adulte

24. 3 Régulations physiologiques et physiopathologiquesmodulation en réponse à des pathologies Insuffisance rénale chronique chez le jeune= retard de croissance à composante somatotrope • Principales anomalies: • Moindre densité des récepteurs à la GH au niveau des organes cibles • Diminution des taux d’IGF-1 libre (accumulation d’IGFBPs) ++ GH clairance - IGF1 libre Résistance à GH (commun à beaucoup de pathologies chroniques associées à une malnutrition) Insuffisance du rétrocontrôle hypophysaire en réponse aux taux bas d’IGF1 libre

25. 3 Régulations physiologiques et physiopathologiquesaltérations liées au vieillissement Diminution avec âge Augmentation avec âge Au bilan : une diminution globale de la réponse de la fonction à différents stimulus (effort, hypoglycémie…)

26. + 4 Utilisation zootechniqueGH Et Lactation Production lait • Administration GH • Homme, animaux laboratoire, truie, vache, brebis, chèvre • 1994: Utilisation commerciale USA (vaches laitières)

27. 4 Utilisation zootechniqueGH Et Lactation • Augmentation production de l’ordre de 10-15% (4-6 kg/j, derniers 80% cycle lactation) • Gain de production fonction du niveau initial production • Conséquences économiques, bien-être animal: diminution parturitions, incidence réduite maladies métaboliques post-partum • Augmentation de la capacité d’ingestion insuffisante: déséquilibre énergétique

28. 4Utilisations zootechniques thérapeutiques • GH et dopage?????? • GH liqueur de Jouvence • GH et amaigrissement • Avec la plus grande ciconspection et en dehors de tout contexte d’élevage ou de performance d’animaux d’élevage ou de sport

29. Conclusion: comment faire tenir 1 h de cours dans 1 page

30. 1- L’hormone de croissance:« Growth hormone » GH