Le traitement médical dans la stratégie thérapeutique

1. Le traitement médical dans la stratégie thérapeutique • lors du diagnostic : 2/3 sont inopérables • état général • bilan carcinologique • malades opérés • 13 % (Bedenne 1986, registre de la Côte d ’Or) • 26 % (Calament 1993, registre du Finistère) • 4/5 des malades doivent bénéficier d’un traitement non chirurgical

2. Quel est le traitement conservateur de référence ?

3. Cycle 4 Cycle 1 Cycle 3 Cycle 2 d71-74 d50-53 d34-49 CT CT RT d1-4 d5 d29-32 d33 d22-26 CRT RT RT CRT RT Schéma du RTOG d15-19 d8-12 RT RT S 1 S 5 Evaluation S 8 S 11 S 15 • 2 cycles of FU/CDDP on wk 1 and 5 of XRT • 2 cycles of FU/CDDP on wk 8 and 11 (1 cycle each 3 wks) • XRT: 50.4 Gy / 1.8 Gy/F, 28 F, 5.5 sem Herskovic NEJM 1992

4. La RCT concomitante est plus efficace que la RT exclusive • RTOG 8501 • n = 123 (+69), 20% d ’ADK • RT 64 Gy vs XRT 50 Gy + FU/CDDP RT-CT RT survie 5 ans 26 % 0 % survie 8 ans 22 % 0 % récidive loco-régionale 45 % 66 % Herskovic NEJM 1992, Al Sarraf JCO 1997, Cooper JAMA 1999

5. La RCT concomitante est plus efficace que la RT exclusive Al Sarraf JCO 1997

6. Complications (essai RTOG 85-01) échelle RTOG Aigues (%) Tardives (%) n = 129 (A) n=117 (T) 3 4 5 3 4 5 œsophage 23 2 0 17 2 1 peau 3 0 0 0 0 0 poumon 1 0 0 1 0 0 larynx 2 0 0 0 0 0 cœur 0 0 0 0 0 0 hématologique 19 5 1 5 1 0 SNC 1 0 0 0 0 0 autres 4 1 1 2 0 1 40% des patients ont eu une toxicité aiguë sévère 2% de DC toxiques Al Sarraf JCO 1997, Cooper JAMA 1999

7. RCT concomitanteUn traitement parfois « rude »...pour certains patients • cf. toxicité essais RTOG et INT 0123 • la perte pondérale est un facteur indépendant de survie (RTOG 8501: n=179, RR 1.66, p=0.045) • Alberts, Eur J Cancer 1993 • Tt sympto vs RT (20Gy x 2) + FU-CDDP • n= 20 inop. pour K évolué, n= 8 « small mediastinal fistulae » • 3 DC toxiques  arrêt précoce étude • survie : 19 sem vs 11 sem (RCT)

8. Contre-indications à la RCT • amaigrissement > 15 % • PS OMS < 2 • coronarien non équilibré • insuffisance cardiaque • insuffisance rénale • « âge > 75 » • « fistule oeso-trachéale ou oeso-bronchique » !!!! Les pts en pratique clinique sont souvent différents des pts inclus dans les essais thérapeutiques !!!

9. Comment améliorer le rapport risque / bénéfice des traitements conservateurs ? En réduisant l’incidence et la sévérité des effets indésirables ?

10. Complications de la RCT exclusive(schéma RTOG) Al Sarraf JCO 1997, Cooper JAMA 1999; Minsky JCO 2002

11. Se passer de FU et introduire le paclitaxel ?

12. Le paclitaxel améliore-t-il la RCT des K de l’œsophage par comparaison (non randomisée) avec une RCT à base de FU ? …abandon des programmes à base de paclitaxel Adelstein, J Clin Oncol 2000

13. 72/84 patients évaluables inclus en 4 ans par 36 centres ! • SSC:25/ADK:47, non opérables ou non opérés. • Objectif principal: SV 1 an • faire passer de 60% (RTOG) à 77.5% pour passer en phase 3 • 2 schémas (avec ou sans FU) de CT puis XRT-CT • 2 cy FUc 700mg/m²/j J1-J5, CDDP 15 mg/m²/j J1-J5, paclitaxel 200 mg/m² J1, cycle: 4 sem. Avec XRT (50.4Gy, 1.8/F, 28F, 5 sem): 5 cy hebdo de FUc 300mg/m²/j J1-J5, paclitaxel 50 mg/m² J1 • 2 cy CDDP 75 mg/m²/j J1, paclitaxel 175 mg/m² J1, cycle: 3 sem. Avec XRT: 6 cy hebdo de CDDP 30mg/m²/j, paclitaxel 60 mg/m² J1 R

14. Ajani, J Clin Oncol 2008 • pas de phase 3 • aucun des 2 schémas n’est conseillé • FU “pilier” du traitement médical

15. Intérêt de la pharmacocinétique ? index thérapeutique étroit grande variabilité inter-individuelle « …adapter les posologies, c’est se donner les moyens concrets pour atténuer les effets de cette variabilité. »

16. 5FU (VADS) : PK/PD • N=30 K œsophage traités par RCT, Pk FU et CDDP • réduction apparente de l’incidence des toxicités aigues • 22% vs 44%, comparaison historique • Deligny, Adenis, ASCO 2003

17. Comment améliorer le rapport risque / bénéfice des traitements conservateurs ? En accroîssant l’efficacité thérapeutique ?

18. Augmenter la dose de RT ?

19. Augmenter le contrôle local par l’escalade de dose Essai INT 0123 • n = 236 XRT-CT 50 Gy vs 64 Gy • toxicités G1G2G3 33 % 44 % • toxicités G4 31 % 26 % • toxicités G5 2 % 9 % • décès par cancer 33 % 26 % • survie médiane 17.5 m 12.9 m • survie 2 ans (ns) 33 % 24 % Minsky, JCO 2002

20. Modifier le type de fractionnement ?

21. Split-course : Conventionnelle:

22. Survie sans récidive locale Conventionnelle Split-course Etude NON randomisée !!

23. RT classique plutôt que RT split-course • N=202 non opérables, stades I/II-III : 49%/51% • 50Gy/25F/5sem + FU-CDDP semaines 1, 5, 8 • vs 20Gy/5F x 2, sem 1 et 5 + FU-CDDP sem 1, 5, 8 Etude randomisée !! Jacob et FNCLCC - FFCD, ASCO 1999

24. Les conditions d’irradiations RT ?

25. Optimiser les conditions de délivrance de la radiothérapie • Intérêt TEP-scan ??? • Pas pour les ADP médiastinales • pour rechercher des patients avec métastases ? • Améliorer la contention (réduction des marges) • irradiation 3D conformationnelle ++ • scanner dosimétrique, définition des volumes, • contourage des organes à risque • choix des plans de traitement (DVH: Dose Volume HistoG) • modulation d’intensité (IMRT) via tomothérapie ? • meilleure conformation • homogénéité dans le volume cible • possibilité escalade de dose • réduction des marges • réduction de l ’irradiation des tissus sains

26. Comment améliorer le rapport risque / bénéfice des traitements conservateurs ? En réduisant l’incidence et la sévérité des effets indésirables ET en augmentant l’efficacité ?

27. Cycle 2 Cycle 5 Cycle 1 Cycle 4 Cycle 3 d15-16 d43-44 d29-30 d57-58 d71-72 d1-2 d17-19 d31-33 d3-5 d22-26 d8-12 d36-40 CRT CRT CT CT CT CRT RT RT RT RT RT RT Cycle 6 FOLFOX-XRT • 6 weekly cycles of FOLFOX 4, • 3 cycles concomitant with 5 weeks of RT Evaluation S 15 Adenis, Conroy, GI ASCO 2007

28. Safety: Main severe toxicities • With FU-CDDP, trend with more severe: • asthenia • thrombopenia • oesophagitis • With Folfox, more neurotoxicity Adenis, Conroy, GI ASCO 2007

29. FOLFOX regimen n = 47 Number of patients (%) Herskovic regimen n = 40 Number of patients (%) Complete Response 21 (45%) 12 (30%) No Complete Response 18 (38%) 22 (55%) Not Evaluable * 2 (4%) 2 (5%) Not Assessed ** 6 (13%) 4 (10%) Results:Endoscopic response rate Adenis, Conroy, GI ASCO 2007

30. Folfox arm 5-FU / Cisplatin arm Survie sans progression Folfox arm 15.2 mos [9.9-18.9] 5-FU / Cisplatin arm 9.4 mos [7.2-ongoing] Adenis, Conroy, GI ASCO 2007

31. Prodige 5 Centres inclueurs ds phase III CAC Caen CHU Reims CAC Lille CHU Rouen CAC Lyon CHU Dijon CAC Nancy St-Brieux CAC Nice CAC Rennes Point au 15/12/08

32. Quels sont les patients qui vont tirer le plus grand bénéfice du traitement conservateur ?

33. Am J Gastroenterol 2007 • n = 105 (épidermoïde : 82,9 %) • 30 % ont une perte de poids > 10 % au diagnostic • 60 % de RC par radiochimiothérapie (50-55 Gy) • 1 facteur prédictif de réponse en Cox : albuminémie > 35 g/L (p<0,01) • Facteurs prédictifs de survie : • p HR • dysphagie grade 0-1 0,008 2,57 • IMC > 18 0,003 7,09 • radiothérapie > 50 Gy <0,0001 8,9 • réponse complète <0,0001 11,33

34. La perte pondérale pendant la RCT est un facteur pronostique de survie chez les patients en RC après RCT exclusive • 106 patients en réponse complète après RCT exclusive • SV2a: 57%, SV5a: 29%, médiane: 2,5 ans 4 classes: p=0.001 en survie, p=0.04 en SSR 2 classes: p=0.025 en survie Romano, Mirabel, Adenis, COL 2008

35. N=108 pts traités par RCT exclusive • TNM clinical staging (??) • évaluation de la réponse (OMS+JapSED) • moyens: TGO, endo, TDM • UniV/Cox sur facteurs pronostiques de réponse • construction d’un score prédictif

36. Facteurs indépendants prédictifs de réponse et construction d’un score • Nutrition (sol/liq/IV) p<0.02 • T (1-2 vs 3) p<0.04 • M (0 vs 1) p<0.05 • PhAlc (<250 vs >250) p<0.02 Kogo, DDS 2008

37. ….en gros, ceux qui: - mangent normalement = 2 pts - ont des petites tumeurs = 1 pt - et n’ont pas de métastases = 1 pt ------------- 4 pts ……ont une plus grande chance d’avoir une RC ! Kogo, DDS 2008

38. Thésaurus: les indications

39. ThésaurusLes indications du tt conservateur par RCT exclusive • Référence • tout K de l’œsophage non métastatique inopérable pour raisons générales • K de l’œsophage thoracique st III : T3 N1, T4 N0-N1 • “K de l’œsophage cervical” • Alternative • adenocarcinome

41. Individual patient data-based meta-analysis assessing the effect of preoperative chemo-radiotherapy in resectable oesophageal carcinomaThirion P, Maillard E, Pignon JP and the metaanalysis group • 9 available trials (n=1210 pts), median fw-up: 6.1 yrs [4.6-17.3] • Squamous Cell Carcinoma: 67.6% • tumor location: Middle 3rd: 39.8%, Lower 3rd / GE junction: 51.6%

42. Category No. Deaths / No. Entered O - E Variance Hazard Ratio HR [95% CI] Tria Radio - chemo preop Control l (a) >= 100 patients Scandinavia2 46/53 50/50 - 8.6 23.1 0.69 [0.46;1.04] Michigan 42/50 45/50 - 5.6 21.2 0.77 [0.50;1.18] EORTC 88 - 05 105/148 109/146 - 3.9 53.1 0.93 [0.71;1.22] Ireland 1 46/58 53/55 - 13.4 22.2 0.55 [0.36;0.83] Australia 94/129 95/128 - 6.2 46.9 0.88 [0.66;1.17] Subtotal (a) 333/438 352/429 - 37.7 166.5 0.80 [0.69;0.93] 2 Test heterogeneity: p=0.2547 I =25.01% (b) < 100 patients Rennes 39/42 47/49 2.6 20.7 1.14 [0.74;1.75] Ireland 2 39/45 50/52 - 10.0 21.5 0.63 [0.41;0.96] CALGB 9781 18/30 21/26 - 7.0 8.7 0.44 [0.23;0.86] Korea 35/49 30/50 4.7 16.1 1.34 [0.82;2.18] Subtotal (b) 131/166 148/177 - 9.7 67.0 0.86 [0.68;1.10] 2 Test heterogeneity: p=0.0137 I =71.86% Total (a ... b) 464/604 500/606 - 47.4 233.4 0.82 [0.72;0.93] 0.25 1.00 4.00 Test heterogeneity: p=0.0381 | Radio - chemo preop better Control better I2=50.95% Radio - chemo preop effect: p = 0.0019

43. Individual patient data-based meta-analysis assessing the effect of preoperative chemo-radiotherapy in resectable oesophageal carcinoma • La RCT préopératoire des patients résécables: • améliore significativement la survie, et la DFS qq soit l’age, l’EG, le type histologique…avec un plus grand bénéfice chez les femmes • accroît le taux de résection R0 sans accroître la mortalité postOp. Thirion, ESTRO 2008

44. K de l’œsophage opérableOn fait quoi maintenant ? • Prédiction R0 +++ • Risque opératoire (rapport risque/bénéfice) • on tient compte des études randomisées chez les patients porteurs de K localement avancés (Bedenne, Stahl) • on défini COLLECTIVEMENT des recommandations cliniques APPLICABLES, en matière de traitement pré-opératoire (CT, RT, délais de prise en charge, etc...)