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MHC “Major Histocompatibility Complex” & Células Dendríticas. MHC. Todas as espécies possuem um cluster de genes denominado MHC, cujos produtos são de importância para o reconhecimento intercelular e a descriminação self- nonself.
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MHC“Major Histocompatibility Complex”&Células Dendríticas
MHC • Todas as espécies possuem um cluster de genes denominado MHC, cujos produtos são de importância para o reconhecimento intercelular e a descriminação self- nonself. • Como já vimos que enquanto que um anticorpo pode reconhecer um antigénio na sua forma livre, as células T só o reconhecem quando associado a moléculas MHC: MHC influencia o reportório de resposta celular Thelper e T Citotóxico
Localização e função do MHC • Self versus nonself • tecido transplantado histocompatível ou rejeitado se é estranho • Complexo HLA • MHC localizado no homem, no cromossoma 6 e nos ratinhos no cromossoma 17 (H-2) • Haplótipos e Polimorfismo • O set de alelos presentes numa dada região genética (haplótipo) • Presença de multiplos alelos num locus genetico dentro da espécie- diversidade MHC (polimorfismo)
Localização e função do MHC • MHC Classe I • Os genes das moléculas MHC I codificam para glicoproteinas expressa à superfície de quase todas as células nucleadas; a sua maior função é a apresentação de peptidos antigénicos a linfócitos TCD8+ • MHC Classe II • Os genes das moléculas MHC II codificam para glicoproteinas expressas em APCs; a sua maior função é a apresentação de peptidos antigénicos a linfócitos TCD4+ • MHC Classe III • Estes genes codificam para várias proteinas com funções diferentes no SI, incluindo componentes do sistema de complemento e moléculas envolvidas na inflamação
Estrutura do MHC Classe I • 3 domínios externos- a 1, 2 e 3 • A cadeia alfa é polimórfica, com cerca de 45 KDa. • Associada á cadeia polimórfica está a 2 microglobulina com cerca de 12 KDa • A 2 microglobulina é similar á região externa 3, mas não contem domínio transmembranar e não está covalentemente ligada • O sitio de ligação-”binding” - do peptido está localizado no topo da superfície da molécula e “encaixa” um peptido com 8-10 aminoácidos
Estrutura do MHC Classe IDomínios alfa 1 e 2 vistos de topo • A interacção da 2 microglobulina e do peptido com a cadeia é essencial para a conformação molecular do MHC I • Na ausência de 2 microglobulina as cadeias de MHC classe I não são expressas à superfície da célula (ex,ratinhos Ko 2 Microglobulina )
Estrutura do MHC Classe II • 2 domínios alfa: 1 e 2 e 2 dominios beta: 1 e 2 • Todos os domínios alfa e beta são externos com uma âncora citoplasmática • a porção distal da molécula classe II, formada por 1 e 1 forma o sítio de “binding” do peptido
Estruturas de MHC Classe II/IConsideradas como membros da família das imunoglobulinas
MHCInteracção MHC-Péptido • MHC Classe I MHC Classe II • Domínio binding-peptido 1, 2 1, B1 • Natureza da ligação ao peptido fechado/flancos aberto/flancos • Tamanho do peptido 8-10 a.a. 13-18 a.a. • Resíduos envolvidos no binding nos flancos ao longo do pep. • Conformação arco “hot-dog”
MHC e Resposta Imune • Complexos de antigénios peptídicos e moléculas MHC são formados por degradação antigénica por 2 processos diferentes. As células que processam e apresentam os peptidos são as APCs
MHC e Resposta Imune • 1- As moléculas MHC-restrictas provavelmente evoluiram para nos proteger de infecções virais: anticorpos são efectivos contra microorganismos livres, mas não com cél. Infectadas. • 2- A resposta imune a um dado antigénio pode ser medida pela produção de Ig e de células Th ou Tc. • 3- A regulação da expressão do MHC está entregue a factores de transcrição e citoquinas
MHC e Resposta Imune • Estudos em ratinhos demonstram que o haplotipo MHC influencia a resposta imune e a capacidade de apresentação do antigénio; a variação nas sequências de aminoacidos (polimorfismo) ocorrem primariamente no sítio de “binding” do péptido • A susceptibilidade a um grande número de doenças, predominantemente autoimunes, tem sido associada com certos alelos do MHC; o risco dessa susceptibilidade é determinado individualmente por factores hereditários e ambientais
Restrição MHC • O reconhecimento do antigénio pela célula T requere que este seja apresentado á superfície de uma molécula self-MHC. • Este requerimento é chamado de restrição MHC, e na sua forma geral, as células TCD4+ são MHC Classe II restritas e as células TCD8+ são MHC Classe I restritas
MHC II- Via exógena ou endocítica • Antigénios exógenos são internalizados por fagocitose e degradados por enzimas hidrolíticas dentro de compartimentos endocíticos; dentro do RER as quase formadas moleculas de MHC Classe II aínda possuem o sítio de ligação do peptido bloqueado por uma cadeia polipeptidica “invariante”, que é depois degradada deixando o fragmento CLIP ( class II- associated invariant chain peptide) no sítio de ligação do peptido. • A reacção catalizada pela molecula HLA-DM permite aos antigénios peptidicos deslocar CLIP, sendo então o complexo peptido-MHC II transportado até á superfície da membrana plasmática
MHC I- Via endógena ou citosólica • Os antigénios endógenos são degradados em peptidos no citosol por um grande complexo enzimático denominado proteossoma, que possui vários tipos de actividades; os peptidos resultantes são transportados para o lúmen do RER pela TAP ( proteina heterodimérica ATP dependente). • O “binding” do peptido estabiliza a associação entre a cadeia de classe I e a 2 microglobulina; o complexo classe I-peptido é transportado do RER, pelo complexo de Golgi até á membrana plasmática
MHC I- Via endógena ou citosólica Proteínas Chaperons
Características das DC • Derivam de tecido mieloide ou linfoide e dispõem-se por todo o organismo como sentinelas (células Langerhan, foliculares,interdigitais periféricas, tímicas, etc...) • Potentes APCs que expressam MHC Classe I e II • Capacidade de apresentar antigénios a células T CD4+ e T CD8+ • Induzem rapidamente resposta imune após captura do antigénio na periferia e apresentação a células T no tecido linfóide • Capazes de polarização de resposta T
Migração e Maturação de DC IMATURAS MADURAS • Dendrites proeminentes • Sem dendrites proeminentes • Níveis baixos de MHC II • Níveis elevados de citoplasmático expressão de MHC I, II • Níveis baixos de moléculas • Níveis elevados de co - estimulatórias e de moléculas co- estimulatórias adesão e de adesão • Elevada capacidade • Fraca capacidade fagocítica fagocítica • Fraca estimulação das • Forte estimulação das células T células T
As células imaturas são altamente fagocíticas devido ao receptor DEC 205 O reconhecimento do antigénio pode Þ ocorrer via receptores Toll (+ NF-KB a TNF- ); receptores de complemento ; receptores fagoc í ticos ( manose ) As células maduras não têm DEC 205 e expressam B7.1, B7.2, MHC I e II, ICAM- 1 e 2, LFA-1 e 3 e DCSIGN. Libertam CD-CK uma quimioquina que atrai especificamente linfócitos T A maturação traduz-se numa mudança fenotipica CD86, CD40, MHC II, citoquinas , quimioquinas , ...
