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ウイルス肝炎. VIRAL HEPATITIS. 中国医科 大学附属第二 病 院伝染病科 李智偉. 概 念. ウイルス肝炎は、その原因となるウイルスの型から、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、 D 型、 E 型肝炎等に分類され、このうち、慢性肝炎から肝硬変、肝がんへと移行する可能性があるのは、Ｂ型、Ｃ型肝炎です。 A 型肝炎はウイルスは急性肝炎を引き起こしますが、慢性化することは無い。
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ウイルス肝炎 VIRAL HEPATITIS 中国医科大学附属第二病院伝染病科 李智偉
概 念 • ウイルス肝炎は、その原因となるウイルスの型から、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、D型、E型肝炎等に分類され、このうち、慢性肝炎から肝硬変、肝がんへと移行する可能性があるのは、Ｂ型、Ｃ型肝炎です。 • A型肝炎はウイルスは急性肝炎を引き起こしますが、慢性化することは無い。 • Ｂ型、Ｃ型肝炎ウイルスの感染で、肝がん等への移行が心配となるのは、感染が持続する場合です。持続感染の状態にある人を「キャリア」と呼んでいます。Ｂ型肝炎ウイルスに感染してキャリアとなる例は、出生時や乳幼児期に感染した場合が多いとされ、成人で感染した場合はまれといわれています。Ｃ型肝炎の多くは、感染した年齢にかかわらずキャリアとなる場合が多いとされています。
概 念 肝炎ウイルスに限らず、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ） やＥＢウイルス（ＥＢＶ）など、様々なウイルスが肝炎を 引き起こすが、これらのうち、肝細胞内で増殖するウイル スを肝炎ウイルスと呼び、現在、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡ Ｖ）からＥ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）までの5種類が確認 されている 。 ウイルス肝炎は、全身伝染病である。主な臨床症状は、全 身だるい、食欲不振、肝腫大、肝臓機能異常、黄疸等。
概 念 慢性Ｂ 型肝炎を放置すると、病気が進行して、肝 硬変、肝がんへ進展する場合があるので、注意が必 要です。 Ａ型肝炎とＢ型肝炎はワクチン で予防ができる
IRES 1A 1B 1C 1D 2A 2B 2C 3A 3B 3C 3D AAAA 3’ 5’ VP4 VP2 VP3 VP1 px 5’ NTR 3’ NTR P3 P1 感染性、抗原性、免疫原性を決める P2 一、A型肝炎ウイルス(hepatitis A virus, HAV)
HAVの電顕写真 HAV
HAVは直径27～３２nmの正20面体粒子で、ウイルス遺伝子は１個の読みとり枠（ORF）を持つ約7500塩基長のプラス鎖RNAです。HAVは直径27～３２nmの正20面体粒子で、ウイルス遺伝子は１個の読みとり枠（ORF）を持つ約7500塩基長のプラス鎖RNAです。 • ピコルナウイルス科、ヘパトウイルス属に分類されています。熱に対する強い抵抗性を有する。 • エーテル、酸（ｐＨ３．０）に対しても安定であるが、１００℃５分間の加熱処理によっては不活化される。
大型の丸い粒子がＢ型肝炎ウイルス。HBV キャリアの血液の中には、このように細長い桿状粒子や小型球形粒子がたくさん共存している。
Dane顆粒 HBsAg HBcAg HBV DNA DNAP
ＨＢＶはヘパドナウイルス属の一種で、直径４２ｎｍの球状粒子であり、デーン（Ｄａｎｅ）粒子とも呼ばれる。ＨＢＶはヘパドナウイルス属の一種で、直径４２ｎｍの球状粒子であり、デーン（Ｄａｎｅ）粒子とも呼ばれる。 • 直径２７ｎｍのコア（ｃｏｒｅ）粒子と、これを被う外穀（エンベロープ）の二重構造と成っている。 • エンベロープはリポ蛋白で、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ抗原、オーストラリア抗原とも言う）を有する。
ＨＢｓ抗原は、デーン粒子（ＨＢＶ）とは別個に、血中に直径２２ｎｍの小型球形粒子あるいは管状粒子として、それぞれＨＢＶの５００倍～１０００倍、５０倍～１００倍の濃度で血中に存在している。ＨＢｓ抗原は、デーン粒子（ＨＢＶ）とは別個に、血中に直径２２ｎｍの小型球形粒子あるいは管状粒子として、それぞれＨＢＶの５００倍～１０００倍、５０倍～１００倍の濃度で血中に存在している。 • ＨＢｓ抗原には主として４つのサブタイプ（ａｄｒ、ａｄｗ、ａｙｗ、ａｙｒ型）があり、その型は各地城に特徴ある分布を示している。 • 感染源や感染経路が複数考えられる場合、ＨＢＶのサブタイプを検査することにより、感染経路の推定することができる。
コア粒子は肝細胞の核内で産生され、表面にＢ型肝炎コア抗原（ＨＢｃ抗原）を有する。コア粒子は肝細胞の核内で産生され、表面にＢ型肝炎コア抗原（ＨＢｃ抗原）を有する。 • 肝細胞の細胞質中でエンベロープに覆われることによって、デーン粒子（ＨＢＶ）がつくられる。 • コア粒子は血中には存在しないが、コア粒子内の蛋白であるＨＢｅ抗原は血中に出現することがある。 • 血中のＨＢｅ抗原の量は、産生されるデーン粒子の量を反映している。 • また、コア粒子の内部には２本鎖環状のＨＢＶ－ＤＮＡ、ＤＮＡポリメラーゼが存在している。
HBV遺伝子は約3200塩基対からなる環状２本鎖DNAでありHBV遺伝子は約3200塩基対からなる環状２本鎖DNAであり • 1)外被蛋白をコードしているPreS/S遺伝子 • 2)コア蛋白(HBc抗原)とHBe抗原をコードしているPre-C/C遺伝子 • 3)DNAポリメラーゼ・逆転写酵素・5‘末端結合蛋白(primase)などをコードしているP遺伝子 • 4)X蛋白をコードするX遺伝子の４種類のORFからなっています。
ＨＢｓ抗原 ＨＢｓ抗原が陽性であれば、現在、ＨＢＶに感染していることを示す。 ＨＢＶの急性感染では、ＨＢｓ抗原は肝障害に先だって、血中に出現する。 ＨＢＶキャリアでは、ＨＢｓ抗原が６カ月以上引き続いて検出される。 ただし、ＨＢｓ抗原はＨＢＶそのものではなく、ＨＢＶを構成する蛋白の一部に過ぎないので、感染性はない。
ＨＢｓ抗体 ＨＢｓ抗体が陽性であれば、過去にＨＢＶの感染を受けたことがあるものの既に治癒し、免疫を獲得していることを示す。 通常この場合にはＨＢｓ抗原は認められず、ＨＢＶは既に体内から消失していて、他人への感染性はないことを意味する。
ＨＢｅ抗原 ＨＢｅ抗原が陽性であれば、血中に多量のＨＢＶが存在し、感染性が強いことを示す。 逆に、ＨＢｅ抗原が陰性であれば、血中のＨＢＶ量は少なく、感染性が弱いことを意味する。
ＨＢｅ抗体 ＨＢｅ抗体が陽性であれば、ＨＢｅ抗原とＨＢｅ抗体が同時に血中に現われることはないので、血中にＨＢＶ量が存在しないか、存在してもごく少なく、感染性は低いことを示す。 ＨＢｅ抗原は血中から検出されなくなり、代わってＨＢｅ抗体が現れる。このＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体への交代をセロコンバ－ジョン（ｓｅｒｏ－ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）という。
ＨＢｃ抗体（ＩｇＧ型） ＨＢｃ抗体価が高値（２００倍希釈血清でのＥＩＡ法又はＲＩＡ法による阻止率７０％以上、ＨＩ法で２６倍以上）の場合には、１回の検査でもＨＢＶキャリアであると推定できる。 Ｂ型急性肝炎では発症から２～６ケ月までＩｇＭ型ＨＢｃ抗体が陽性となる。Ｂ型慢性肝炎でも陽性化することがあるが、陽性化しても、その抗体価は低い。
ＨＢｃAｇは、血中に存在しない。肝細胞核内に存在する。ＨＢｃAｇは、血中に存在しない。肝細胞核内に存在する。
capsid envelope protein protease/helicase RNA-dependent RNA polymerase c22 c-100 33c NS5 5’ NS3 NS5 core E1 E2 NS2 NS4 hypervariable region Hepatitis C Virus
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）はフラビウイルス科に属する直径３５～６５ｎｍ（平均約５５ｎｍ）の小型ＲＮＡ型ウイルスである。直径約３３ｎｍのコア（ｃｏｒｅ）と、これを被う外殻（エンベロープ）の二重構造を有している。約９、４００塩基から成る一本鎖ＲＮＡを待ち、そのほぼ全域にわたる塩基配列が決定されている。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）はフラビウイルス科に属する直径３５～６５ｎｍ（平均約５５ｎｍ）の小型ＲＮＡ型ウイルスである。直径約３３ｎｍのコア（ｃｏｒｅ）と、これを被う外殻（エンベロープ）の二重構造を有している。約９、４００塩基から成る一本鎖ＲＮＡを待ち、そのほぼ全域にわたる塩基配列が決定されている。
Serologic Pattern of Acute HCV Infection with Recovery anti-HCV 4-8 W Symptoms +/- HCV RNA 1-2 W Titer ALT Normal 6 1 2 3 4 0 1 2 3 4 5 Years Months Time after Exposure
HDV 1977年RizzettoらによりHDVがコードする唯一の蛋白であるδ抗原抗体系が発見されました。HDVはヘパドナウイルス遺伝子または蛋白質の存在下でその生物活性を示す特殊な肝炎ウイルスです。直径36nmの大きさでHBVの表面蛋白抗原で覆われ、約1.7kbの環状一本鎖RNAとδ抗原蛋白質を内蔵しています。
HBV - HDV Coinfection Typical Serologic Course Symptoms ALT Elevated anti-HBs IgM anti-HDV30-40d HDV RNA HBsAg Total anti-HDV Time after Exposure
Hepatitis E Virus Infection Typical Serologic Course Symptoms Titer IgG anti-HEV ALT Virus in stool IgM anti-HEV 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Weeks after Exposure
HEVのウイルスゲノムは1989年、HCVとほぼ時期を同じくして同定されました。HEVのウイルスゲノムは1989年、HCVとほぼ時期を同じくして同定されました。 • 直径約30nmのウイルス外被を持たない小型のRNAウイルスです。患者あるいは感染サル糞便を用いた免疫電子顕微鏡では27～34nmの粒子として観察されます。 • HEVゲノムは約7.2kbのプラス一本鎖RNAで3‘末端にポリアデニル基を持っています。この中には、5’末端からORF1, ORF3, ORF2の順にORFが一部重複しながら配列しています。 • ORF1は非構造蛋白質をコードし、N末端側からメチルトランスフェラーゼ、システインプロテアーゼ、RNAヘリカーゼ、RNA依存RNAポリメラーゼのモチーフがあります。 • ORF2は構造蛋白をコードしています。
その他 新たな非A～非E型肝炎ウイルスの候補として1995年にSimonsら、1996年にはLinnenらがGBV-C/HGVを報告しました。 また、1997年には真弓、岡本らによって、原因不明の輸血後急性肝炎例の血中からTTVが発見されました。 GBV-C/HGVはフラビウイルス科に、TTVはサーコウイルス科に属していますが、これまでのところ肝炎ウイルスと認知されるに至っていません。これらのウイルス感染が、肝疾患の発症とどのように関連するのかについては今後の研究の進展を待たねばなりません。
肝炎ウイルスマーカーの臨床的意義 HA抗体 過去のHAV感染 A型肝炎 IgM･HA抗体 A型肝炎時とその後数ヶ月
肝炎ウイルスマーカーの臨床的意義 HBs抗原 HBV感染状態 HBｓ抗体 過去のHBV感染，防御抗体 低抗体価 過去のHBV感染（多くの場合HBs抗体陽性） HBc抗体 高抗体価 HBV感染状態（ほとんどの場合 HBs抗原陽性） B型肝炎 低抗体価 B型急性肝炎時とその後数ヶ月，B型 慢性肝炎の急性増悪期 IgM･HBc抗体 高抗体価 B型急性肝炎時 血中HBV多い（感染性強い） HBe抗原 肝炎例では肝炎の持続性，HBV 増殖マーカー HBe抗体 血中HBV少ない（感染性弱い），肝炎例 少ない HBV DNA 血中HBV量を示す．抗ウイルス効果の指標 HBV関連DNA-p HBV増殖のマーカー
肝炎ウイルスマーカーの臨床的意義 HCV抗体 現在，過去のHCV感染 HCV core抗体 HCVの増殖と関係 C型肝炎 HCVRNA HCVの存在･抗ウイルス効果の指標 HCV コア抗原 HCVセロタイプ（ゲノタイプ） HCV遺伝子群別･抗ウイルス効果 の指標 低抗体価 過去のHDV感染 デルタ(D型)肝炎 （デルタ抗体） 高抗体価 HDVの持続感染状態 E型肝炎 HE抗体 E型肝炎時とその後
Ａ型肝炎の疫学ー感染源 • 感染源とは患者と不顕性感染者だけである • 感染者の感染力が強いのは、黄疸症状の出現の前の2週間で、便中へウイルスの排出が多い。 • ＨＡＶの糞便中への排泄は、臨床症状が出現する２～３週前から血清ALTが極値に達するころまでの潜伏期の後半から発病初期にかけて起こる。
通常は、ＨＡＶを含んだ糞便に汚染された食物、水を経口的に摂取することにより感染する（糞口感染ｆｅｃａｌ－ｏｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）。 A型肝炎ウイルスが、糞便に汚染された水や氷、野菜や果物、またカキなどの魚介類を介して、経口的に感染します。 汚染されたサラダ、冷凍食品、貝類など十分加熱されていない食物については、注意が必要。 血中にもＨＡＶが出現するが、その量は糞便中に比べて、はるかに少なく、また出現期間も短いため、血液を介して感染が生じることはない。 Ａ型肝炎の疫学ー感染経路
Ａ型肝炎の疫学ー感受性 • HA抗体陰性の人 • 人類はＨＡＶに敏感である
B型肝炎の疫学ー感染源 • 急性B型肝炎と慢性B型肝炎患者 • キャリア
B型肝炎の疫学ー感染経路 • 感染経路としては、血液、血液製剤（輸血用新鮮血を含む。）のほか、血液が付着することがある医療器具、カミソリ、歯ブラシ、タオル等などを介しての感染が考えられる。 • 感染経路としては、非経口感染、それも輸血、注射その他の医療行為、あるいは針等を用いる民間療法や刺青等に伴う感染が主要な経路である。
B型肝炎の疫学ー感染経路 • Ｂ 型肝炎ウイルスは、主として感染している人の血液が他の人の血液の中に入ることによって感染します。また、感染している人の血液中のＢ 型肝炎ウイルスの量が多い場合は、その人の体液などを介して感染することもあります。
B型肝炎の疫学ー感染経路 • HBVは血液・体液を介して感染します．その考えられる経路として， • キャリアの母親からの母子感染(その殆んどは出産時に産道を通るときに感染) • 性行為による感染 • 注射，輸血，針治療等，医療行為による感染． • 麻薬のまわし打ち． • 入れ墨． • 医療従事者に於ては，キャリアに使用した注射針やメスの誤刺事故，或は体液・血液による汚染事故等による感染．
B型肝炎の疫学ー感染経路 • 具体的には、以下のような場合には感染が起こることがあります。 • 注射針・注射器をＢ 型肝炎ウイルスに感染している人と共用した場合 • Ｂ 型肝炎ウイルス陽性の血液を傷のある手で触ったり、針刺し自己を起こした場合（特に、保健医療従事者は注意が必要です。） • Ｂ 型肝炎ウイルスが含まれている血液の輸血、臓器移植等を行った場合 • Ｂ 型肝炎ウイルスに感染している人と性交渉をもった場合 • Ｂ 型肝炎ウイルスに感染している母親から生まれた子に対して、適切な母子感染予防措置を講じなかった場合
