1 / 58

Prof. Dr.Nural Kiper;H.Ü.Tıp Fakültesi

Prof. Dr.Nural Kiper;H.Ü.Tıp Fakültesi 25-28 Nisan-2007/ANTALYA TürkToraks Derneği 10.Yıllık Kongresi. Kistik Fibrozis Hastalığı; YENİLİKLER. CFTR geninde mutasyon. Defektif/eksik CFTR proteini. cAMP ilişkili CL kanallarında bozukluk. Anormal iyon salınımı > Na reabs, < Cl ekskres.

mackensie-lott
Download Presentation

Prof. Dr.Nural Kiper;H.Ü.Tıp Fakültesi

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Prof. Dr.Nural Kiper;H.Ü.Tıp Fakültesi 25-28 Nisan-2007/ANTALYA TürkToraks Derneği 10.Yıllık Kongresi

  2. Kistik Fibrozis Hastalığı;YENİLİKLER

  3. CFTR geninde mutasyon Defektif/eksik CFTR proteini cAMP ilişkili CL kanallarında bozukluk Anormal iyon salınımı >Na reabs,< Cl ekskres Yapışkan mukus Bakteri yerleşimi Bozulmuş lokal yanıt İnflamatuar yanıt Solunum yolu hasarı

  4. işlemde hata regülasyonda blok iletimde hata azalmış sentez Sentez yok MODİFİER GENLER TGFB1,MBL,IL10,HLA2, Hafif klinik Ağır klinik

  5. Kistik fibroziste klinik bulgular * Hastanın yaşına, * Taşıdığı genetik mutasyona, * Tutulan organlara, * Komplikasyonların varlığına göre değişir.

  6. Yenidoğan Dönemi *Anne-baba akrabalığı, * Kardeş ölüm öyküsü, * Mekonyum ileusu,peritonit * Obstrüktif sarılık

  7. Süt çocukluğu Dönemi • *Büyüme geriliği • * Bol, yağlı, kötü kokulu gayta • * Sık tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonu • * Anemi • * Ödem • * Psödobartter sendromu • * Rektal prolapsus • * Öpülünce tuzlu tat

  8. Çocukluk ve Adölesan Dönemi ERİŞKİNLER *Öksürük, pürülan balgam çıkarma * Nazal polipozis, kronik sinüzit * Parmaklarda çomaklaşma * Gecikmiş puberte * Hemoptizi * Biliyer siroz * DİOS * Diabetes mellitus * İnfertilite, sterilite *

  9. KF TANISINDA KULLANILAN TESTLER • Ter testi • Mikrobiyolojik testler • Genotip analizi • Nazal potansiyel farkı ölçümü • Fekal Elastaz ölçümü • Ürogenital sistemin incelenmesi

  10. TER TESTİ (TERDE KLOR ÖLÇÜMÜ) • Standart metodla, güvenilir, deneyimli personel gereklidir • Ter, ön koldan pilokarpin iyontoforez yöntemi ile elde edilmeli • Normal: < 40 mmol/L Şüpheli: 40-60 mmol/L KF > 60 mmol/L • Ter testi sonucu hastanın yaşı ve klinik bulguları ile birlikte değerlendirilmeli ve tekrar edilmelidir

  11. Yalancı Pozitiflik: ödem,glikojen depo, adrenal yetmezlik,hipotirodi, Atopi,buharlaşma,v.b Yalancı negatiflik: Ödem,bazı mutasyon, Dilüsyon hatası Sınır Erişkin sınır KF hata Terde Cl konsantrasyonu

  12. Yeni Ölçme Teknikleri “Macroduct Coil”yöntemi ile kondüktiviteölçülmekte; Cl konsantrasyonu değerleri ile karıştırılmakta. Laboratuarların cut-off değerlerini belirlemeleri gerekir. Bizim çalışmamız;Tanı için-90 mmol/L Uzaklaşmak için-70 mmol/L Dr. GüzinCinel(Tez Çalışması 2006)

  13. NAZAL POTANSİYEL FARKI ÖLÇÜMÜ • İyonların solunum yolu epitelinden aktif transportu transepitelial bir potansiyel fark yaratır ve bu in vivo olarak nazal epitelden ölçülebilir • Burun içine yerleştirilen elektrotlarla her yaş gurubundaki hastaya uygulanabilir • KF’de artmış Na+ absorbsiyonu ve azalmış Cl- permeabilitesi sonucu bu bazal potansiyel fark artmıştır (N: -15 ile -25 mV) • Atipik kistik fibrozis hastalarının tanımlanmasında önemli bir testtir

  14. Nazal Epitelyal Potansiyel Farkı • ÇalışmamızdaKistik Fibrozis .............>-36.9 Normallerde..........<-24.18 T J Pediatr 2004; Ergönül

  15. KF’de HRCT’nin rutin kullanımı, Akciğer grafisi ve SFT ile yapılan izleme ek bir katkı sağlamamaktadır.

  16. “ACFF Consensus Rapor, 1998”; • Bir veya daha fazla karakteristik fenotopik özellik • Veya KF olan bir kardeş öyküsü • Veya yenidoğan tarama pozitifliği • + • İki veya daha fazla kez terde yüksek klor konsantrasyonu • Veya iki kistik fibrozis mutasyonunun gösterilmesi • Veya anormal nazal potansiyel farkı ölçümü

  17. Kronik sinopulmoner hastalık; • a. Özel patojenler ile kolonizasyon/ enfeksiyon • b. Kronik öksürük ve balgam çıkarma • c. Akciğer grafisinde persistan anormallik • d. Hışıltılı çocuk • e. Nazal polipler, pansinüzit • f. Parmaklarda çomaklaşma

  18. KF AKCİĞERİNDE GEÇ DÖNEMDE YERLEŞEN PATOJENLER; • P. aeruginosa • Burkholderia cepacia (genomovars 2,3,5) • Stenotrophomonas maltophilia • Achromobacter xylosoxidans • MRSA • Non-tuberküloz mikobakteriler • Aspergillus fumigatus (ABPA)

  19. 2. Gastrointestinal ve/veya Beslenme bozuklukları; a. İntestinal; Mekonyum ileusu,DİOS,rektal prolapsus b. Pankreatik; Pankreatik yetmezlik (ishal,yağlı gayta,karında gaz),rekürren pankreatit,DM c. Hepatik; Fokal bilier siroz veya multilobuler siroz bulguları ile uyumlu kronik karaciğer hastalığı d. Nutrisyonel; Büyüme geriliği (PEM), hipoproteinemi, yağda eriyen vitamin eksikliğine bağlı bulgular

  20. 3. Tuz kaybı ile giden durumlar (Hiponatremik hipokloremik metabolik alkaloz) 4. Erkek ürogenital sistem anomalileri sonucu gelişen azospermi (konjenital bilateral vaz deferans yokluğu)

  21. GEN TEDAVİSİ Faz 1-2 klinik çalışmalar Gen transferi ve ekspiresyonu Parsiyel düzelme

  22. GEN TEDAVİSİ • VEKTÖRLER • Virusler; • .Adenovirus • .AAV • Sentetik • vektorler; • .Liposom • .Plazmid • KISITLAMALAR • Mukosiliyer klirens • Kalın mukus örtüsü • Kolonizasyon • SORULAR • Hedef hücreler? • Ekspresyon miktarı? • Uzun süreli ekspresyonun • sağlanmasi içingerekli şartlar?

  23. CFTR Proteini Tamir Tedavileri 4-PBA Milrinone İsoflavones 4-PBA 4-PBA Gentamisin G418 Milrinone İsoflavones İsoflavones Milrinone İsoflavones Milrinone

  24. Yapışkan mukus Bronşiyal kolaps Bronş duvarında hasar Mukus birikimi DNA,hücre atıkları Ödem, bronkokonstrüksiyon Tekrarlayan enfeksiyon KF;MUKUS,MUKOSİLİYER KLİRENS,ENFEKSİYON

  25. HAVAYOLLARININ TEMİZLENMESİ Balgam viskozitesini azaltmak için mukolitik ajanlar • N-asetil sistein • Rekombinant human DNase • Hipertonik salin

  26. Mukolitik Tedavi I. Aerosolised rhDNase * n=968 (çocuk ve erişkin), FVC >%40 * Akutpulmoner ekzaserbasyon sayısında %28-37 azalma “Fuchs HJ. N Engl J Med 1994; 331: 637-642.”

  27. 164 CF (>6 yaş) Çalışma GrubuKontrol Grubu Hipertonik salin (%7’lik) SF (%0.9’luk) 2X4 cc inhale, 48 hafta 2X4 cc inhale, 48 hafta

  28. . Çalışma grubunda FEV1 ve FVC’de İlk değerlere göre % değişim oranında artma (p=0.03) . Çalışma grubunda daha az pulmoner eksezerbasyon (p=0.02) Öncesinde bronkodilatör verilmesi ile uygulanan hipertonik salin inhalasyonu CF’de etkin, güvenli ve ucuz bir tedavi yöntemidir

  29. Pilot Study of Safety and Tolerability of Inhaled Hypertonic Saline in Infants With Cystic Fibrosis Padmaja Subbarao, MD, MSc, FRCP(C), Susan Balkovec, BSc, RRT, Melinda Solomon, MD, and Felix Ratjen, MD, PhD, FRCP(C)* Pediatr Pulmonology 2007

  30. Nebulize Tedavi Profilaktik Alevlenmelere yönelik Kolonizasyon önleme,/ Hastanede Evde • Kolistin* • Tobramisin* • Azteranom? • Vankomisin?

  31. Dry powder inhalation versus wet nebulisation delivery of antibiotics in CF patients.  Westerman EM, Heijerman HG, Frijlink HW. Expert Opin Drug Deliv. 2007 Mar;4(2):91-4.  KF tedavisinde antibiyotiklerin kuru doz inhaler formları, nebülize ajanlara göre daha fazla miktarda ilacın daha az sürede inhalasyonunu sağlamaktadır, Ancak kullanımı pilot çalışmalarla sınırlıdır, rutin kullanımı için, konvansiyonel jet nebülizatörler kadar etkin olduklarının gösterildiği kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

  32. Antibiyotik Tedavisinde Yenilikler I. • . P.aeruginosa kolonizasyonu-TOBI (preservative free • tobramisin)-Pari LC nebulizator • * Hastaneye yatış oranlarında da %26 azalma. • “Hodson ME. Eur Respir J 2002; 20: 658-64.” • “Ramsey BW. N Eng J Med 1999; 340: 23-30.” %12 ↑ %12 ↑

  33. Kronik psödomonas enfeksiyonunda; • (300 mg klasik TSI ile karşılaştırmalı, çok merkezli çalışma) • TIP daha hızlı ve daha etkin akciğer dağılımını sağlamıştır, • Yan etki; %20 öksürük !!!

  34. Defektif CF geni Defektif veya eksik CFTR Ampifilikasyon Enfeksiyon İnflamatuar hücrelerde aktivasyon Artmış nötrofil,monosit Artmış elastaz, monositten kemoatraktan salınımı Bronşektazi Arch Dis Child 2006;91:786

  35. KF’DE ORAL GLUKOKORTİKOİDLER • Uzun süreli oral steroid tedavisinin yan etkileri faydalı etkilerinin • önüne geçmektedir; • (Glukoz intoleransı, katarakt, osteoporoz-osteopeni, cushing, anoreksia • nervosa, vs.) • Oral prednizolonun (2 mg/kg/gün aşırı-6 aydan uzun) veya • (1 mg/kg/gün aşırı-24 aydan uzun) büyüme üzerinde ciddi yan etkileri • olmuştur, • Oral steroid kullanımı P. aeruginosa kolonizasyon sıklığını • arttırmıştır. Eigen H, et al. J Pediatr 1995; 126: 515-23. Donati MA, et al. Pediatr Pulmonol 1990; 5: 277.

  36. KF’DE İNHALE KORTİKOSTEROİDLER • Sistemik steroidlere oranla daha az yan etki oluştururlar; • - Beklametazon, • - Budesonid, • - Flutikazon kullanılmıştır. Prescott WA, et al. Pharmacotherapy 2005;25: 556-73.

  37. . 41 çocuk (8-18 yaş), ortalama FEV1: %61 . Azitromisin - plasebo ile 6 aylık tedavi Azitromisin aldıkları dönemde; . FEV1`de %5.4 artış (p<0.05) . Daha az akut ekzaserbasyon ve antibiyotik ihtiyaci . Balgamdaki mikroorganizma çeşidi ve yoğunluğu üzerine etkisi olmadı . Balgamda inflamatuvar markerlara etkisi gösterilemedi . Yan etki gözlenmedi

  38. AAT’nin BAL’da nötrofil elastaz (NE) aktivitesini inhibe ettiği gösterilmiştir, KF’de İnhale rAAT etkin ve güvenilir midir? . 39 erişkin KF hastası (VC%40), . Prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma, . 500, 250 ve 125 mg. rAAT’nin balgam NE üzerine etkisi incelendiğinde; . Plaseboya göre 500 ve 250 mg. rAAT alan hastalarda balgam NE aktivitesinde ve diğer inflamatuvar belirteçlerde azalma (istatistiksel olarak anlamlı değil !) saptandı, . Yan etki ve allerjik reaksiyon görülmedi, . İyi tolere edilebilir ve güvenli bir ilaçdır.

  39. KF’DE İBUPROFEN • 4 yıllık, prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma, • 5-39 yaş 85 CF’li hasta; 43 KF plasebo grubu • 42 KF ibuprofen po. grubu • (20-30 mg/kg/2 kez/gün)= • (ilaç plazma düzeyi 50-100 g/ml) • İbuprofen grubunda FEV1’de azalmada anlamlı yavaşlama • (sadece 13 yaş altı hastalarda), • İbuprofen grubundaki hastalar IBW’i çalışma boyunca koruyabildiler, • (5-13 yaş arası çocuklarda bu etki daha belirgin) Konstan MW, et al. N Eng J Med 1995;332: 848-54.

  40. KF’DE MONTELUKAST KF’li hastalarda astım ya da allerjik rinit komponenti de varsa; <5 yaş 4 mg 6-14 yaş 5 mg >15 yaş 10 mg Montelukast kullanılabilir Prescott WA, et al. Pharmacotherapy 2005;25: 556-73.

  41. Antiinflamatuvar Tedavi Anti IL-8 Ab IL-10 LTB4 antagonisti Omega 3 yağ asit Pentoksifilin IF-γ “Konstan MW. Adv Drug Del Rev 2002;54:1409-23.”

More Related