임상시험 개요

1. 임상시험 개요

3. 세계 의약품시장 매출 현황 및 전망(2003, 2004)

4. IMS Health Market Prognosis Asia (2003-2007)

7. 소 요 비 용 (백 만 불) 소 요 기 간 (년) 의약품 개발 과정 개발 전임상 임상 심사 후보물질 탐색/검증 1단계 선별 2단계 선별 전임상 (동물실험) 인체실험 1단계 인체실험 2단계 인체실험 3단계 FDA Review 6 9 14 15 500 50 175 425 제 품 생 존 율 1 Drug 10,000 250 5

9. 1. 임상시험의 개요 임상시험의 정의 임상에 사용되는 의약품의 안전성과 유효성을 증명할 목적으로 해당 약물의 약동, 약력, 약리, 임상적 효과를 확인하고 이상반응을 조사하기 위하여 사람을 대상으로 실시하는 시험 또는 연구(의약품 임상시험관리기준KGCP 2조 1항)

10. 임상시험의 목표 • 새로운 치료법의 효과와 안전성을 입증 • 치료의 적응증 확대 적용 • 새로운 치료법을 널리 이용 할 수 있는 근거 자료 제공

11. 임상시험의 종류 • 연구주관에 따른 분류 • 연구자 주도 임상시험 (IIT) : 의사 • 후원자 주도 임상시험 (SIT) : 제약회사 - 허가 임상 등 • 참여기관수에 따른 분류 • 단일 기관 연구 • 다기관 연구– 장점 >단점 (공정성)

12. 1. 임상시험의 개요 Drug Development Process Clinical Trial Approval (IND) Marketing Authorization Drug Development Process Pharma, Biotech Comp. Phase I Clinical Trial Phase II Clinical Trial Phase III Clinical Trial Preclinical Development Discovery Marketing Lab. Test Animal Study Consultation CPAC / NITR Pharmaceutical Safety & Efficacy Evaluating Inner Body

13. 임상시험의 개요 Clinical Development • Phase I : Safety, MTD study (안전용량), PK/PD • 건강한 지원자 대상 • 주로 안전성 검토 • Phase II : Safety, Promising Activity, 유효용량 • 단기 안전성/유효성 검토 • Phase III : Safety, Efficacy • 충분한 환자에게 장기 투여시 안전성 확립/유효성 재확인 • Phase IV : Post Marketing Surveillance • 시판후 부작용조사 및 추가임상시험 • 장기투여시 희귀부작용 검토 • 새로운 적응증 탐색 (Investigator’s Initiated Trials : IIT)

14. 1상 임상 시험 • 목적 : 사람에서 사용 가능한 최대 내약 용량(Maximal Tolerable dose, MTD) 을 결정하는 연구 • 대상 : 자원자 / 항암제는 표준 치료법이 없는 진행된 환자 (암 종류와 무관) • 대개 20~80 명 • 3~6개월 걸림 • 성공율 : 70% • 대개 단일 혹은 2개 기관 에서 시행(응급 진료 및 약물동력을 관찰 할 수 있어야 함) – 국내에서는 흔치 않음

15. 1상 임상시험 Cohort 4 Level 4 사람에게 사용 가능한 최대용량 (MTD)을 결정 (1/3 에서 부작용이 나타나는 용량의 전단계 ) Cohort 3 Level 3 Cohort 2 Level 2 Cohort 1 (동물치사량의 1/10 ) Level 1 3~6명

16. 2상 임상시험 • 목적 : 새로운 약제의 효과 을 검증 • 반응율 • 관해 지속 기간 • 치료 독성 • 50~500 명 이내의 환자 • 6 개월- 2년 걸림 • 성공율 : 35% • 단일 혹은 다기관 연구로 진행됨 – 국내에서 가장 흔한 연구

17. 2상 임상 시험 가설 설정 환자 수 결정 연구 진행 조기 종료 중간 분석 최종 결과 보고

18. 3상 임상시험 • 목적 : 기존의 표준 치료법과 비교 연구 함 • 생존기간 • 삶의 질 • 250~1,000 명의 환자 • ~5년 걸림 • 성공율 : 25% • 대부분 다기관 연구로 진행됨 – 국내에서도 흔하게 진행됨

19. 3상 임상시험 가설 설정 환자 수 결정 연구 진행 무작위 추첨 표준 치료 혹은 위약 표준 치료 혹은 위약 진행 시험약 시험약 교차 (Cross over) 이중맹검법

20. 4상 임상시험 • 판매 허가 후 대규모로 장기간 다양한 대상으로 사용 된 후 효과와 안정성을 관찰 (Post Marketing Surveillance, PMS) • 제형/용량/치료기간 • 드문 부작용/약물간 상호 작용 등 - 가장 흔하게 진행되지만 학문적 가치는 낮음

21. 임상시험의 절차(1) 승인 조건부 승인 보류 (재심) 반려 연구진 구성 연구 계획서 개발 및 작성 임상시험 실시 기관 모집 및 선정 (다기관연구) 참여병원 IRB 심의 및 승인 각 참여기관 주 연구자

22. 임상시험의 절차(2) 연구 계획 변경 중간보고 중대이상반응 임상 시험 계약 임상 시험 실시 결과 분석 및 보고서 IRB 심의 학회 혹은 학술지 발표 허가 사항 반영 검토 각 참여기관 주 연구자 식약청 등

23. 임상시험 진행과정 별 주요 활동

24. 임상시험 실시 전 단계의 다양한 활동

25. 임상시험 실시단계의 다양한 활동

26. 임상시험 종료단계의 다양한 활동

27. 2. 임상시험의 내/외적 요인 Clinical Trial ＊ 외적 요인 ㆍICH Guideline ㆍMultinational Trial ＊ 내적 요인 - 시 간 - 효 율 성 - 복 잡 성

28. 2. 임상시험의 내/외적 요인 2-1. 외적요인 (규정강화) • 1938년 미국 소아용 실파시럽제 사고(109명 사망) – 안전성자료요구 • 1960년 유럽 thalidomide(10,000명의 기형아) • 1963년 IND(조건부 임상시험 허가)/NDA(신약허가심사) • 1981년 임상시험관리기준(GCPs) 의무화 • 1992년 International Conference on Harmonization (www.ich.org)

29. 2. 임상시험의 내/외적 요인 2-1. 외적요인 (규정강화) cont. • International Conference on Harmonization (www.ich.org) • 신약개발에서 인간, 동물, 원료의 보다 효과적인 이용 • 국제적인 신약개발에서 불필요한 지연제거 • 품질, 안전성, 효능성을 유지하면서 신약개발을 가능하게 함 • 공공건강을 보호하기 위한 규정의 준수

30. 2. 임상시험의 내/외적 요인 2-2. 내적요인 • 시간(시장선점) • 신약개발기술의 발전으로 유망한 합성물(Compounds) 증가 • Pfizer : 31 Disease Groups, 180 Projects • 지난 2년간 100+ 신약이 환자에게 공급 • R&D결과의 불확실성으로 R&D 비용확대 부담

31. 2. 임상시험의 내/외적 요인 2-2. 내적요인 cont. • Time is Money! • Compounds ~ Phase I : 1/10,000 • Phase I ~ 시장 : 1/7 • Discovery ~ 시장 • 평균 15년 • 5억 달러 (약 6000억원)

32. 3. Project Team

33. 3. Project Team 3-1. Project Administration • Project전체 기술적 지원 • FDA규정과 GCP에 맞는 법적문서의 확인, FDA제출 • 의뢰자, 시험기관, Project팀간의 연결

34. 3. Project Team 3-2. Medical Affairs • Study Development Plan • Protocol & CRF • Monitor Adverse Experiences • Medical Interpretation • Medical Quality of Clinical Databases

35. 3. Project Team 3-3. Clinical Research Associate • Clinical Monitoring Process관리, 수행 • GCP, SOP와의 조화 (안전성, 유효성) • Protocol, 규정준수여부 확인 (임상시험센터 방문) • 필요한 문서 작성

36. 3. Project Team 3-4. Clinical Research Coordinator (CRC) • Site Management • Patient Education • Management of Patients Schedule • Management of Study Procedure • Audit Preparation • Archive Study-related Documents

37. 3. Project Team 3-5. Biostatistics & DM • Biostatistics • Study Design • Sample Size결정 • Randomization • 통계분석(Table, Figure, Listing) • 통계보고서 • 데이터베이스 Cleanup • Data Management • Case Report Form디자인 • 데이터베이스 디자인 • Double Key데이터입력 • 데이터 확인, Cleanup • 프로그래밍 지원

38. 3. Project Team 3-6. Regulatory • 약 개발을 위한 국내, 국제적전략 조언 • 의뢰자와 규제기관과의 중재 • 상품출원의 준비, 등록, 관리 • 관련자료조사 • 경쟁사소식 갱신

39. 3. Project Team 3-7. Quality Assurance • On-site Investigator감사 • 결과보고서 감사 • IRB감사 • 임상시험 진행에서 관련법규,ICH Guideline,회사SOP준수 확인 • 의뢰자와의 계약준수여부 확인 및 평가

40. 4. Planning Your Trial Task Flow Study Design Protocol / CRF Development of SOPs Inves./ Patient Recruit Query Resolve Monitoring / Coordinating Data Entry Database Management Statistical Analysis DCF Medical Writing Final Report

42. 임상시험의 윤리

44. 뉘른베르그 강령 • 전세계적 차원에서 인간대상실험과 관련된 윤리적 법적 문제를 제기한 최초의 의학연구윤리 강령 • 1947년 뉘른베르그에서 열린 전범재판 최종판결문의 일부로 10가지 조항의 ‘허용 가능한 의학실험’에 대한 국제적 기준으로 발표됨(법조인에 의한 지침)

45. 1947년 뉘른베르그 강령(계속) - 강압없이 자발적으로 동의서를 받아야 한다. - 연구는 유용성과 필요성을 가지고 있어야 한다. - 인체 실험은 사전에 동물 실험을 기초로 해야 한다. - 신체적 정신적으로 고통이 없어야 한다. - 실험의 결과로 사망이나 불구가 초래되어서는 안된다. - 감수해야 하는 위험의 정도가 해결하려는 문제의 인도주의적 중요성보다 커서는 안된다. - 피험자는 가능성이 희박한 손상에서도 보호되어야 한다. - 자질을 갖춘 과학자만이 의학 연구를 수행해야 한다. - 피험자는 언제든지 자유롭게 실험을 종료할 수 있다. - 실험을 주관하는 과학자는 어떤 단계든지 실험을 종료할 준비가 되어 있어야 한다.

47. 1962년 케파우버-해리스 수정안 - 탈리도마이드 비극 - 현재 IND 신청 규정의 기초 - 최초로 의약품에 대한 안전성 뿐만 아니라 유효성에 대한 입증도 요구 - 실질적인 사전 FDA 승인을 요구 - 이상반응에 대한 의무적인 보고와 고지를 통해 위험 성에 대한 발표를 요구

49. 헬싱키선언 • 1964년 세계의사회에 의해 제정된 의학연구의 전문지침 • 가장 대표적인 국제적 의학연구윤리의 기준 • 구성 • 서문, • 모든 의학연구에 관한 기본원칙 • 치료를 겸한 의학연구에 관한 부가원칙 • 서면 동의서를 받도록 권고 • IRB가 임상시험 계획서를 검토하고 사전 승인하도록 요구

50. 1987년 IND 정정 규정 - 터스키지 매독 연구, 유대인 만성질환병원 연구, Acres of Skin의 세가지 극단적인 남용사례 이후 추가 적인 규정이 제정 - 주 목적 - 임상연구에서 피험자의 안전을 보호 - 판매허가를 위한 임상시험 디자인의 타당성을 확보 - FDA의 승인 결정에 기초가 되는 결과자료의 질과 완전성 그리고 유효성을 보증