Συνδυασμένη θεραπεία στην ΚΥΠ: α1- blockers και PDE-5 inhibitors

1. Συνδυασμένη θεραπεία στην ΚΥΠ: α1-blockers και PDE-5 inhibitors Βασίλειος Τζώρτζης Λέκτορας Ουρολογίας Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

3. LUTS και Στυτική δυσλειτουργία • Cologne Male Survey n= 4489 30-80 ετών Στυτική δυσλειτουργία 2,3%-53,4% (40-70 ετών) LUTS, Υπέρταση, ΣΔ, Επεμβάσεις στην πύελο LUTS 72% Στυτ. Δυσ. 38% χωρίς

4. MSAM-7: ΜΕIΩΣΗ ΣΕΞΟΥΑΛΙΚΟΤΗΤΑΣ ΠΑΡΑΛΗΛΑ ΜΕ ΤΗΝ ΑΥΞΗΣΗ ΤΩΝ LUTS ΚΑΙ ΤΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ n=12.815 Σεξουαλικές Επαφές/μήνα

5. LUTS καιΣτυτική δυσλειτουργία: Βιολογικό υπόβαθρο • ΝΟS/NO στονπροστάτη και στα σηραγγώδη • Υπερδραστηριότητα του ΑΝΣ στην πύελο • Αθηρωμάτωση των αγγείων της πυέλου • Ποιότητας ζωής λόγω LUTS/ΚΥΠ

6. α1-blockers και PDE-5 Inhibitors α1-blockers • Θεωρείται η αποτελεσματικότερη θεραπεία για τα LUTS που οφείλονται στην ΚΥΠ1 PDE-5 inhibitors • Είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής για την Στυτ. Δυσ.2 • LUTS και Στυτ Δυσ.συνυπάρχουν σε μεγάλο βαθμό στον γηράσκοντα άνδρα3 • Η συγχορήγηση των φαρμάκων αυτών ότι θα αυξηθεί ! ! ! 1AUA Guidelines on Management of BPH J. Urol. 2003, 170, 530-547 2Lue TF et al J. Sex. Med. 2004, 1: 6-23 3Rosen R, et al. Eur Urol. 2003;44:637-649

7. Είναι ασφαλής η συγχορήγηση;

8. Μελέτες αλληλεπίδρασης • 3 placebo-controlled, τυχαιοποιημένες, cross-over μελέτες με παρόμοιο σχεδιασμό μελέτησαν τις αιμοδυναμικές επιπτώσεις χορήγησηςΤadalafil 20mg μεα1-blockers: • Doxazosin 0.8mg (18 υγιείς εθελοντές)1 • Tamsulosin 0.4mg (18 υγιείς εθελοντές)1 • Alfuzosin 10mg OD (18 υγιείς εθελοντές )2 • Στόχοι: • Μέγιστη πτώση της συστολικής και διαστολικής Α.Π. σε όρθια και ύπτια θέση • SBP<85 mmHg, DBP<45 mmHg, πτώση SBP vs αρχικής >30 mmHg, πτώση DBP vs αρχικής >20 mmHg 1Kloner RA et al. J Urol. 2004;172:1935-19402Giuliano F. et al. Urology 2006, 67, 1199-1204.

9. Αλλαγές της Α.Π. Ύπτια Όρθια SBP DBP DBP SBP * * Αλλαγές της Α.Π. * *Στατιστικά σημαντικό εύρημα * 1Kloner RA et al. J Urol. 2004;172:1935-19402Giuliano F. et al. Urology 2006, 67, 1199-1204

10. Tadalafil 20mg & Alfuzosin 10mg OD Giuliano F. et al. Urology 2006, 67, 1199-1204

11. Tadalafil 20mg & Tamsulosin 0.4mg Kloner RA et al. J Urol. 2004;172:1935-1940 .

12. Tadalafil 20mg & Doxazosin 0.8mg Kloner RA et al. J Urol. 2004;172:1935-1940

13. Tadalafil Αυξάνει την υποτασική δράση της doxazosin Οριακές (μη κλινικά σημαντικές) αιμοδυναμικές αλλαγές με alfuzosin και tamsulosin Συμπεράσματα

14. Επιδρούν οι α1-blockers στη στυτική λειτουργία ;

15. a1-αδρενεργικοί υποδοχείς και χάλαση του στυτικού ιστού Lue T, NEJM, 2000, 342,1801-1813

16. Χάλαση των σηραγγωδών σωμάτων Compounds [µM] 0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 0 20 Sildenafil 40 Phentolamine % Relaxation Alfuzosin 60 80 100 Palea et al. BJU Int. 2003, 91, 873-877

17. 24 mo 48 mo Στυτική δυσλειτουργία σε ασθενείς υπό αντιυπερτασική αγωγή* Επίπτωση στυτικής δυσλειτουργίας Ασθενείς (%) Acebutolol Amlodipine Doxazosin Enalapril Chlorthalidone Placebo *Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Grimm RH. Hypertension 1997;29:8-14 .

18. ALFUZOSIN Doxazosin TAMSULOSIN Terazosin FINASTERIDE Alfuzosin/Finasteride Doxazosin/Finasteride Terazosin/Finasteride PLACEBO AUA Meta-Analysis: Στυτική δυσλειτουργία σε ασθενείς σε θεραπεία για ΚΥΠ Η στυτική δυσλειτουργία των ασθενών σε α1-blockersείναι συγκρίσιμη με το placebo 0% 10% 20% 30% AUA Guidelines on Management of BPH J. Urol. 2003, 170, 530-547

19. PDE-5 Inhibitors και LUTS

20. NOS ισομορφέςσε προστάτες ποντικών eNOS iNOS nNOS-c nNOS-b nNOS-a Podlasek CA, Zelner DJ et al. J. Urol. 2003, 169, 285, Abstract #1108

21. PDE και προστάτης αδένας (μεταβατική ζώνη) PDE4D PDE5 Λείες μυϊκές ίνες Αδενικό επιθήλιο Λείες μυϊκές ίνες PDE3A PDE11 Αδενικό επιθήλιο Αγγειακές λείες μυϊκές ίνες

22. Sildenafil για Στ.Δυσ. & LUTS • Κριτήρια εισαγωγής • Ηλικία ≥45 ετών • IIEF (EF) domain score ≤25 • IPSS ≥12 • PSA ≤10 ng/mL • Active sexual relationship throughout the study • 12-βδομάδες, διπλή –τυφλή, placebo • 50 mg sildenafil κάθε βράδυ ή 60-90 min προ επαφής • Μετά 2 βδομάδες, αύξηση δόσης στα 100 mg ή παραμονή στα 50 mg McVary K. et al J. Urol (in press)

23. IIEF Erectile Function Domain * 12 *p<0.0001 vs placebo 9.17 10 8 LS Mean (±SE) Change 6 4 1.86 2 0 Placebo (n=170) Sildenafil (n=181) McVary K. et al J. Urol (in press)

24. IPSS Συνολικό ερεθιστικά αποφρακτικά 0 –1 –0.62 –2 –1.46 –3 –2.31 –1.93 * LS Mean (±SE) Change –4 –5 –4.08 * –6 –7 Placebo (n=162) Sildenafil (n=179) –6.32 * –8 *p<0.0001 vs placebo McVary K. et al J. Urol (in press)

25. Δεν αυξήθηκε το Qmax 1.5 0.31 0.16 1 0.5 LS Mean (±SE) Change 0 –0.5 –1 Placebo (n=169) Sildenafil (n=179) McVary K. et al J. Urol (in press)

26. Tadalafil βελτιώνει τα LUTS 6 weeks 12 weeks 0 -1 -1.2 -1.7 -2 IPSS score -2.8 -3 * *p<0.01**p<0.001 n=419 -3.8 -4 ** -5 Tadalafil 20mg OD Placebo Tadalafil 5mg OD Δεν επιδρά στο Qmax Roehrborn CG et al. AUA 2006 (abstract 1636)

27. α1-blocker +PDE-5 Inhibitor:αντιμετώπιση LUTS/ΚΥΠΣτυτικής δυσλειτουργίας ή και των δυο;

28. Tadalafil + Alfuzosin • 42 που δεν απάντησαν σe20mg Τadalafil (μονοθεραπεία) • ΠροστέθηκεΑlfuzosin 10mg OD • Βελτίωση της Στυτ Λειτ. 71% • Καμία σοβαρή παρενέργεια Yassin et al, Int. J. Impot. Res 2003, 15 (suppl. 6), 2-5

29. Sildenafil + Alfuzosin • 62 ασθενείς με LUTS και σεξουαλική δυσλειτουργία • Τυχαιοποίηση σε alfuzosin 10mg OD (n=20), sildenafil 25mg OD (n=21) ή συνδυασμός (n=21) για 12 εβδομάδες. • Αξιολόγηση: IPSS, bother score, ημερολόγιο ούρησης, Qmax, PVR και IIEF Kaplan et al, AUA 2006, 15 (suppl. 6), 2-5 (abstract 699)

30. LUTS (IPSS) p=0.03 p=0.002 p=0.01 Baseline 17.8 17.3 End-point 16.9 Mean IPSS total score 14.9 14.6 13.5 Sildenafil25mg OD Alfuzosin10mg OD Combination Kaplan et al, AUA 2006, 15 (suppl. 6), 2-5 (abstract 699)

31. Στυτική δυσλειτουργία (IIEF) p=0.002 p=0.01 25.7 Baseline p=0.11 End-point Mean IIEF erectile function score 21.4 20.3 17.4 16.2 14.3 Sildenafil25mg OD Alfuzosin10mg OD Combination Kaplan et al, AUA 2006, 15 (suppl. 6), 2-5 (abstract 699)

32. Ασφάλεια • παρενέργειες:7/62 (11%) • Alfuzosin: ζάλη (n=2) • Sildenafil: έξαψη (n=1), δυσπεψία (n=1) • Συνδυασμός: Ζάλη (n=1), δυσπεψία (n=2)