KOAH TEDAV İSİNDE MUKOAKT İF İLAÇLAR

1. KOAH TEDAVİSİNDE MUKOAKTİF İLAÇLAR Doç.Dr. Elif Şen Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD.

2. Çıkar ÇatışmasıKongre katılım desteği • Novartis • Glaxo-Smith Kline

3. SUNUM PLANI • Mukoaktif İlaçlar • KOAH’da Etki Mekanizmaları • Tedavide Kullanımları • Kanıta Dayalı Veriler – Rehber Önerileri

4. Mukoaktif İlaçlar • Ekspektoran ilaçlar • Mukoregülatör ilaçlar • Mukolitik ilaçlar • Mukokinetik ilaçlar Hipertonik salin, Guaifenesin Karbosistein, Antikolinerjikler, Glukokortikoidler, Makrolidler N-Asetilsistein, N-Asistelin, Erdostein, Dornaz-α, Gelsolin, Timozin-ß4, Dekstran, Heparin Bronkodilatörler, Ambroksol, Sürfaktan

5. Etki Mekanizmaları EKSPEKTORANLAR Solunum yollarından mukus atılımında artış Aerosol hipertonik salin – hidrasyon sağlar, sekresyon hacmini arttırır. Guaifenesin- kolinerjik sistemi aktive ederek sekresyon artışı

6. MUKOREGÜLATÖRLER Mukus salınımını düzenleyen ve DNA / F-aktin bağlantılarını etkileyen ilaçlar Karbosistein- mukusun viskoelastik yapısını düzenler. -antioksidan, antiinflamatuar Antikolinerjikler- mukus sekresyonunu arttıran kolinerjik sistemi baskılar (M3 res). Glukokortikoidler - Hava yolu inflamasyonu ve mukus sekresyonunu azaltır. Makrolidler - Hava yolu inflamasyonu ve mukus sekresyonunu azaltır.

7. MUKOLİTİKLER Mukus viskozitesini azaltan, Mukustaki glikoproteinleri ve DNA / F-aktin bağlantılarında depolimerizasyon yapan ilaçlar N-Asetilsistein- müsin polimerlerini bağlayan disülfid bağları açar. -antioksidan, anti-inflamatuar Erdostein- mukus üretimini düzenler. - mukosilyer transportu artırır.

8. MUKOKİNETİKLER Mukosilyer klirensi artıran ilaçlar Bronkodilatörler - ekspiratuar akım hızını artırarak öksürükle sekresyon atılımının artması -antioksidan, anti-inflamatuar Ambroksol-sürfaktan üretiminin artması, sodyum kanallarının inhibisyonu. Visköz sekresyonların viskozitesinin azalması. Sürfaktan – mukus ve hava yolu arasındaki yüzey adezyonunu azaltır.

9. KOAH’da Mukus Hipersekresyonu • “Kronik bronşit fenotipinde başlıca yakınma” • Sık alt solunum yolu enfeksiyonu • Sık hastaneye yatış • Hızlı FEV1 kaybı • Akciğer hacim azaltıcı cerrahi yapılan hastalarda küçük havayollarındaki mukus tıkaçlar ile erken ölüm ilişkisi

10. KOAH • “Oksidatif Stres” Mukoaktif Antioksidan • Stabil KOAH Tedavisinde • Akut Alevlenmelerin Önlenmesinde

11. KOAH’da Etki Mekanizmaları • Viskozitenin azalması • Mukosilyer klirens artışı • Küçük hava yollarındaki etkileri ? • Diğer etkiler Antioksidan

12. KOAH’da Etki Mekanizmaları • N-Asetilsistein, Karbosistein • Diğer etkiler • Antioksidan • Nötrofil, monosit kemotaksisinin azalması • Sigara içenlerde; nötrofil, monosit sayısı ve aktivasyonunda azalma • Silyalı epitel hücrelerine bakteri adezyonunda azalma

13. Akut Alevlenmelerde • İnflamatuar marker düzeylerinde azalma • Bakteriyel eradikasyonda etkili

14. Cochrane 2010 Analizi • Kronik bronşit veya KOAH’lı hastalarda • Oral mukolitik tedaviler / Plasebo • Randomize çalışmalar • 28 çalışma • 7042 hasta • En az 2 ay süreli tedavi

15. Aylık Atak Sıklığı Yıllık atak sayısında %20 azalma

16. Çalışma süresince atak geçirmeyen hastalar Mukolitik tedavi süresince atak geçirmeyen hastalar 1.93 kat fazla, p<0.001

17. NNT : 6 Number Needed to Treat 1 hastanın atak geçirmesini engellemek için 6 hastayı tedavi etmek gerekli

18. Eğer kış aylarında 8 ay tedavi verilen çalışmalar alınırsa, atak geçirmeyen hasta sayısı 2 .23 kat artıyor.

19. FEV1 kaybını yavaşlatma etkileri gösterilememiş. • FRC’de azalma anlamlı düzeyde • Yaşam kalitesi üzerine etkiler değişken

20. Cochrane Analizi • Kronik bronşit ve KOAH çalışmaları • KOAH – 5 çalışma

21. 313 hasta • Ortalama FEV1 % 60 • Çift kör, plasebo kontrollü, NAC 600 mg/ gün • Ortalama 8 ay tedavi • Aylık atak sayısı 0.03 NAC/0.06 plasebo • Çalışma süresince NAC grubunda ataksız geçen süre uzun • Pela et al. • 169 hasta • NAC 600 mg gün / plasebo • İnhale bronkodilatör kullanan hastalar • İnhaler steroid kullanan %40 • Tedavi grubunda atak sayılarında %41 azalma

22. Çift kör, plasebo kontrollü randomize • Erdostein 300 mg bid • 8 ay • 124 hasta • Atak sayısında azalma • Hastaneye yatış süresinde kısalma • SF-36 , SGRQ skorlarında düzelme • 1 yıl • Ambroksol 75 mg bid /plasebo • Daha fazla semptomatik hastalarda çalışma süresince atak görülmeme oranı anlamlı olarak azalmış (63 v 37%; P< 0.038).

23. Retrospektif farmakolojik veriler • 1219 hasta • KOAH nedeniyle hastaneye yatan hastalar taburcu olduktan sonra NAC kullanan /kullanmayan • 1 yıl takip • Tekrar hastaneye yatış riski % 30 azalmış. • Doz bağımlı etki

24. BRONCUS Çalışması • Çift kör, plasebo kontrollü, randomize • 523 hasta (ortalama FEV1 %57±9 pred) • 3 yıl süreyle N-asetilsistein 600 mg/gün/Plasebo • SONUÇLAR: • Yıllık FEV1 kayıp hızında farklılık yok. • (plasebo 54 ml / yıl /NAC 47 /ml / yıl ) • Alevlenmelerde azalma yok . • “İnhaler steroid kullanmayan grupta alevlenme sıklığında azalma”

25. Yaşam kalitesi üzerine etkisi saptanmamış. • FRC’de anlamlı azalma (374 ml, p < 0.001)

26. Çalışma grubu GOLD II • GOLD III-IV üzerindeki etkiler ? • Doz >600 mg/gün? • İnhaler steroid kullanımı %70

27. PEACE Çalışması • Çift kör, plasebo kontrollü, randomize • 709 hasta (ortalama FEV1 %45pred) • 3 yıl süreyle karbosistein 3 x 500 mg/gün/Plasebo • SONUÇLAR: • Yıllık FEV1 kayıp hızında farklılık yok. • Yıllık alevlenme sıklığında anlamlı azalma (1.01/ 1.35, %25 azalma) .

28. Karbosistein kullanan grupta ataklarda azalma etkisi • Hastalık ağırlığı • İnhaler steroid kullanımı • Sigara içme durumu ile değişim göstermemiş. • Tedavinin 3. ayında atak sayılarındaki azalma anlamlı değil. • Etki 6 aylık tedavi sonrasında ve tedavinin 1. yılında görülmüş.

29. 1 yıllık tedavi sonrasında yaşam kalitesinde artış • FEV1 • Oksijen satürasyonunda farklılık yok. • Yan etki – plasebodan farklı değil.

30. Akut alevlenmelerde mukolitik kullanımı: • Subjektif yakınmalarda azalma • İnflamatuar markerlarda azalma • Bakteriyel eradikasyon • Hastanede yatış süresinde fark yok

31. SONUÇLAR • Atak sıklığı - yararlı olabilir, özellikle inhaler steroid kullanmayanlarda • Hasta geçen gün sayısında azalma– bazı çalışmalarda gösterilmiş. • Fonksiyon kaybına etkisi yok. • Yaşam kalitesinde standart tedavi alamayan hastalarda yararlı olabilir. • Semptomlarda azalma – güvenilir veri yok. • Uzun süreli kullanımda yan etkiler plasebodan farklı bulunmamış. Ataklarda kullanım • semptomlarda azalma, atak süresinde kısalma – etkisi olabilir.

33. NICE Rehberi

35. GOLD 2011 Mukolitik ve Antioksidan İlaçlar • Uzun süreli ve düzenli kullanımı konusunda yapılan çalışmaların sonuçları çelişkili • Yapışkan balgam yakınması olan bazı hastalar mukolitiklerden yarar görebilir. Ancak tüm hastalardaki yarar oldukça azdır. Şimdilik bu ilaçların yaygın olarak kullanımı önerilemez (Kanıt düzeyi D) • N-asetilsistein gibi ilaçların, sık atak görülen hastaların tedavisinde yeri olabileceği spekülasyonuna yol açan antioksidan etkileri olabilir. (Kanıt düzeyi B) • İnhaler steroid kullanmayan hastalarda karbosistein, N-asetilsistein gibi mukolitikler atakları azaltabilir. (Kanıt düzeyi B)

36. Mukolitikler ataklarda hafif bir azalma sağlıyor FEV1’deki azalma hızını etkilemiyorlar. Sık atak geçiren, hastaneye yatması gereken hastalarda daha fazla yararlı olabilir. İnhaler steroid kullanmayan hastalarda etkili olabilirler.