Manejo no resuelto de las Miocardiopatías

1. Manejo no resuelto de las Miocardiopatías ¿Cuando pensar en Enfermedad de Fabry? Dra. GRISELDA DOXASTAKIS

2. Dr. William Anderson Dr. Johannes Fabry

3. Enfermedad de Anderson-Fabry • Error congénito del catabolismo de los glicoesfingolipidos neutros. • Ligada al cromosoma X (Xq22). • Deficiencia enzimática de alfa Galactosidasa A (α-Gal A). • Acumulación progresiva de glotriacilceramida (Gb3), en lisosomas de múltiples tejidos. • Provocando una sintomatología compleja y multisistémica. Ann Intern Med 2007;146:425-433 N Engl J Med 1967;276:1163-7

4. Déficit de α GAL A y deposito de Gb3.- ENZ ENZ ENZ ENZ Ann Intern Med. 2007;146:425-433

5. Incidencia • Es la 2º enfermedad por deposito lisosomal mas prevalente. • Incidencia = 1 : 117.000 nacimientos vivos 1 : 40.000 a 60.000 varones • Puede afectar a todos los grupos étnicos Haema 2005; 8(1): 103-108 Meikle PJ, et al. Journal of the American Medical Association 1999; 281: 249-254. Fuller M, et al. In: Mehta A, et al. Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006.

6. Transmisión genética Xm-Y Xm-X J Pediatr 2004;144:S20-S26.

7. Fisiopatología • La acumulación de Glicolípidos en lisosomas de múltiples tejidos se anticipa a las principales manifestaciones clínicas de la enfermedad. Cambios en la fisiología vascular: • Engrosamiento de las células del endotelio vascular • Incremento de la proliferación celular • Estrechamiento intraluminal • Compromiso estructural de la vasculatura arterial • Aumento de expresión de factores protrombóticos y moléculas de adhesión que inducen una situación procoagulante así como una reactividad vascular funcional alterada: disfunción endotelial. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8a ed. Vol 3. Nueva York: McGraw-Hill 2001:3733-74. Profile of endothelial and leukocyte activation in Fabry patients. Ann Neurol 2000;47:229-33.

8. Sinstomas. ¿Cuando sospechar el diagnostico? Crisis episódicas de dolor Acroparestesia Opacidad corneal Hipohidrosis o anhidrosis Fiebre recurrente Intolerancia al frio y al calor/ejercicio Manifestaciones psicosociales Molestias Gastrointestinales Angioqueratomas Fatiga Insuficiencia renal Complicaciones neurológicas Enfermedad cerebrovascular Afectación cardiovascular Perdida de audición y tinitus Niños Adolescentes Adultos

9. Síntomas múltiples e inespecíficos. Edad media de inicio. Edad media de inicio de síntomas en hombres Beck M. In: Mehta A, et al (eds). Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006. Medicine 2005;84:261–268) Demora ½ entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico: 12 años

10. Diagnostico de confirmación de EF ANALISIS BIOQUIMICO ANALISIS GENETICO Estudio de las mutaciones en el gen que codifica la enzima alfa-GAL A Actividad enzimática de α-GAL A en leucocitos y/o plasma Biopsia de tejidos. Actividad de α-GAL A y deposito de Gb3 En caso de actividad enzimática normal o de no encontrarse mutación, valorar niveles de Gb3 en plasma y orina. Ann Inter Med 2003,138:338-346 J Lab Clin Med 1973;81:157-71 CurrOpinCardiol 2004,19:452-457

11. Fisiopatología de la afectación cardiovascualar AFD cardiomyopathyglobotriaosylceramide deposition • Myocytes • Conduction tissue • Vascular endothelium • Valve tissue This is accompanied by secondary changes: Myocyte Hypertrophy and Fibrosis • Raised coronary vascular resistance and • Increased myocardial oxygen demand Heart 2006;92:357–360

12. Fabry disease leads to impairment of cardiac structure and function • Cardiac signs and symptoms in Fabry patients include:1-5 • Left ventricular hypertrophy (mainly concentric) • Left ventricular dysfunction • Thickening and distortion of left heart valves, resulting in regurgitation • Angina, palpitations, and syncope • Reduced heart rate variability in boys • Point to Remember: only 2% of LVH is due to actual deposition of Gb3 • Linhart A, et al. Heart 2007;93:528-35. • Elliott P. Curr Med Lit 2006;6:1-6. • Kampmann C, et al. J Am CollCardiol. 2002;40:1668-74. • Linhart A. In:Mehta A, et al (eds). Fabrydisease FOS, 2006; pp. 189-201. • Kampmann C, et al. ActaPaediatr. 2008;97:463-9.

13. Síntomas cardiacos y edad de inicio registrados en examen basal • Pacientes no Tratados: • La frecuencia de síntomas cardiacos fue similar en ambos sexos • La edad de inicio de la mayoría de los síntomas fue similar en ambos sexos, excepto para palpitaciones y arritmias que fue mas prevalente y signif. en hombres a edad temprana • Pacientes Tratados: • La frecuencia de síntomas cardiacos fue similar en ambos sexos • Edad de inicio fue mas tardía en mujeres (8±5 años), excepto para Sincope 23% 23% 27% 3% FOS.EuropeanHeart Journal (2007) 28, 1228–1235

14. Frecuencia de eventos clínicos, signos cardiacos y edad media de eventos documentados 2% 17% 3,5% 35% 15% • Pacientes no Tratados: • IAM e implante de MCP se presentaron tardíamente alrededor de 50ª en H y 60ª M • La prevalencia de signos y la edad fue similar en ambos sexos, excepto la edad de presentación para HVI que fue significativamente mas frecuente en hombres jovenes. • Pacientes Tratados: • La frecuencia de signos y eventos clínicos fue similar en ambos sexos • Edad media de presencia de HVI y conducción anormal fue significativamente menor en hombres. FOS.EuropeanHeart Journal (2007) 28, 1228–1235

15. Prevalence of LVH diagnosed by echocardiography by age *La frecuencia de HVI aumenta con la edad en H y M no tratadas y también, en menor media, en aquellos con TRE. *La edad media en Hombres con HVI fué menor (p <0.001) y la prevalencia mayor. Correlation of left ventricular mass index with glomerular filtration rate by MDRD formula in untreated (A) and treated (B) patients. FOS.EuropeanHeart Journal (2007) 28, 1228–1235

16. Prevalencia de signos y síntomas de acuerdo a la presencia o ausencia de HVI HVI presente HVI ausente La presencia de HVI fue asociada con una frecuencia considerablemente más alta de síntomas cardíacos, arritmias y enfermedad valvular. FOS.EuropeanHeart Journal (2007) 28, 1228–1235

17. Cardiomiopatía de Fabry • La Cardiomiopatía de Fabry es la afectación cardiaca mas frecuente y la principal causa de mortalidad en estos individuos. • Se caracteriza por HVI, generalmente concentrica, simétrica, no obstructiva. MacDemot KD, Holmes A, Miners AH. Natural history of Fabry disease in affected males and obligate carrier females. J Inherit MetabDis 2001;24(suppl 2):13-14 ACC/ESC EXPERT CONSENSUS DOCUMENT Clinical Expert Consensus Document on Hypertrophic Cardiomyopathy • Hemocromatosis • Enf. de deposito de glucogeno • Síndrome de Hurler´s • Síndrome Refsum´s • Enf. de Niemann-Pick • Enf. de Hand-Schüller-Christian • Enf. de Anderson-Fabry • Enf. de Morquio-Ullrich. 2% Deposito Gb3 Enfermedades Familiares de depósito e infiltrativas Maron and McKenna et al. ACC/ESC ExpertConsensusDocumentonHypertrophicCardiomyopathy. JACC Vol. 42, No. 9, 2003: 1687–713

18. Hipertrofia de VI en EF FOS - EuropeanJournal of ClinicalInvestigation 2004 34, 236–242 • n: 100 pacientes consecutivos con MCH septal • asimétrica obstructiva, sintomática. • Tratamiento con miomectomía septal • Análisis con microscopía electrónica de muestras de miomectomia • Ninguna muestra presentó figuras mieloides, signo diagnostico de EF • Entre pacientes con Hipertrofia severa sintomática, obstructiva, septal asimétrica, la EF es improbable. Heart 2003,89:929-930

19. In male Circulation. 2002;105:1407-1411 In female Circulation. 2004;110:1047-1053

20. ECO y MVI n: 55 Mujeres Rango de edad 6 a 70 años 100% > 45 años Aumento de MVI 55.6% < 38.2 años Aumento de MVI 89.9% > 38.2 años Aumento de MVI “La afectación cardiaca es frecuente en mujeres con enfermedad de Fabry principalmente la HVI” J Am CollCardiol 2002;40:1668–74

21. Prevalencia de EF en pacientes con inicio tardío de MCH Biopsia endomiocardica. ME Actividad deα GAL A n: 34 M. Edad ½ 51±13 a 12% presentó acumulo de material glicolipídico Mutación del gen de la α GAL A Corazón fue el único órgano afectado Circulation. 2004;110:1047-1053

22. n: 79 H. > 40 años Diag. CMH n: 79 H. < 40 años Diag. CMH Mutación del gen de α GAL A 6,3% 1,4% Actividad de α GAL A disminuida La Prevalencia de EF en pacientes con MCH de comienzo tardío, es de aproximadamente 6.3% en hombres y 12% en mujeres. En cambio en hombres < de 40 años con MCH, la EF pudo confirmarse solo en el 1.4% Circulation. 2002;105:1407-1411

23. Patrones clínicos de la EF

24. n: 230 Hombres. Se realizó evaluación clínica, ECO, ECG, Rx, diagnosticando HVI inexplicada Medición de actividad de α-GAL A Actividad de α-GAL A 3% La enfermedad de Fabry puede ser considerada una causa de HVI inexplicada, en hombres N Engl J Med1995;333:288-93

25. Otras manifestaciones cardiacas que nos acercan al diagnostico de EF SHORT PR IN FABRY DISEASE • ECG: • Intervalo PR corto • Sobrecarga de VI • Alterac. de la repolarización • Ausencia de preexitación. • ECO: HVI concéntrica, AI dilatada. • Biopsia endomiocardica: miocitoshipertroficos y vacuolados, sin disarray tisular. PACE 2008; 31:782–783

26. PACE 2008; 31:782–783 • Electrograma de vía accesoria ausente • Intervalos PA , AH, HV acortados Europace 2006 8, 1045–1047

27. n: 57 mujeres con diagnostico de EF, 73% presentó ECG alterado. 47% 26% 39,5% 10,5% 21% 44,7% Medicine 2005;84:261–268

28. n:78 ptes. Edad ½ 43,5±15 años, 43 hombres(55,1%). Basal: 3 (3,9%) presentó FA: 2 persistente y 1 permanente. Fibrilación auricular Taquicardia ventricular no sostenida Am J Cardiol 2005;96:842– 846

29. Ambulatory electrocardiograms (Holter) were performed in 60 (76.9%) Hombres • Holter (n:60): 8 (13%) presentó FA paroxística y 5(8%) TVNS. • La edad fue el único predictor independiente para FA y no el genero. • Solo los hombres presentaron TVNS. • La prevalencia de arritmias se incrementa con la edad, en ambos sexos. Hombres Mujeres Mujeres Age-adjusted (age in tertiles) prevalence (percent) of atrial AF, paroxysmal AF, and nonsustained VT Am J Cardiol 2005;96:842– 846

30. Follow-up mean 1.9 years; 66 of 78 patients (84.6%) 10,6% requirió MCP por distintas causas 1 pte. Muerte súbita “Las arritmias son comunes en EF y están asociadas a mayor Morbilidad” La alta incidencia de implantes de MCP permanentes y la MS ocurrida sugiere que las arritmias pueden influir en el pronostico de los EF, a largo plazo. Am J Cardiol 2005;96:842– 846

31. Apariencia binaria del borde endocardico del VI o Compartimentalizaciónglicolipidicaendo-miocardica. Cardiomiopatía de Fabry Cardiomiopatía Hipertrófica S: 94 % - E: 100 % VPP 100 % - VPN 94 % J Am CollCardiol 2006;47: 1663–71

32. Las velocidades sistólicas y diastólicas estuvieron disminuidas en todos los grupos con HVI, menos en los controles. • No se hallaron diferencias al comparar los distintos grupos. • La importancia del Tissue Doppler radica en revelar daño miocárdico sub-clínico en pacientes con diagnostico de EF, antes del daño cardiaco evidente, para iniciar un tratamiento de reemplazo enzimático precoz. J Am CollCardiol 2006;47: 1663–71

33. International Journal of Cardiology 2009;132(1):38-44 Circulation 2003;107:1978–84

34. La fibrosis miocárdica podría contribuir a la HVI y a la historia natural de la Enfermedad de Fabry. European Heart Journal (2003) 24, 2151–2155

35. Clinical algorithm to classify patients with Fabry disease according to sex, LV hypertrophy, and late enhancement. Estos hallazgos revelan la variación de los cambios morfológicos y la consecuencia funcional progresiva de fibrosis miocárdica en la EF. EuropeanHeartJournal 2005 Jun;26(12):1221-7

36. After a mean 26-month follow-up, 12 out of 14 patients (85.7%) showed a mean increase of 7.5 ± 3.2 g/m2.7 in LVM/h2.7. Heart rate variability (HRV) revealed that male, but not female, Fabry patients had significantly reduced HRV, reflecting a reduction in parasympathetic stimulation of the heart (p < 0.05). * p<0.05 Acta Pædiatrica 2008: 97, pp. 463–469

37. Tratamiento por sustitución enzimatica Int J ClinPract, 2007, 61, 2, 293–302

38. Criterios de instauración de tratamiento Independientemente de la edad y el sexo del paciente el tratamiento debe iniciarse : 1 criterio mayor o 2 criterios menores. • Criterios mayores: • Dolor neuropático intenso controlado con fármacos o incontrolado, que puede alterar el tipo de vida o interferir con la calidad de vida • Proteinuria mayor de 300 mg/24 horas (niños: > de 5 mg/kg/d) • Filtrado Glomerular < 80 ml/mn/1,73 m • Afectación cardiaca (HVI y/o cardiopatía isquémica y/o arritmia) • Signos clínicos y/o neurorradiológicos de enfermedad cerebrovascular • Biopsia renal compatible • Criterios menores (sin otra causa justificable que los explique): • Hipoacusia o vértigo que interfiere con la calidad de vida • Clínica gastrointestinal: dolor, vómitos o alteración del ritmo gastrointestinal • Astenia intensa o severa que interfiere con las actividades habituales • Fiebre con patrón episódico • Enfermedad osteoarticular • Retraso del crecimiento sin otra causa • Microalbuminuria • Acroparestesias leves Guía Clínica para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry .GETEF 2º . 2005

39. p<0.05 p<0.05 End-diastolic thickness of the LV posterior wallat baseline 13.8±6 mm. After 12 months of treatment, the wall thickness decreased significantly to 11.8±6 mm Myocardial mass at study entry 201±18 g and decreased significantly after 12 months of ERT by 10% (180±21 g) p<0.05 “La TRE a corto plazo produce una mejoría combinada: disminuye la HVI y mejora la función miocárdica regional” Circulation. 2003;108:1299-1301

40. Mejoríasignificativa en la Variabilidad de la FC (HRV) en niños • The heart rate in kids is normally variable • The amount of HRV in males with Fabry is decreased1,2 • The HRV in males after 25 weeks ERT is significantly increased (ie closer to normal)1 • Ries M, et al. Pediatrics. 2006;118:924-932. • Kampmann et al. ActaPaediatrica. April 2008; 97(4): 463-469

41. p<0.01 vs baseline n: 24 ptes. con EF edad media de 11,8 años 50 20 45.7 18.3 Baseline ERT (25 weeks) 32.9 10.8 r-MSSD (ms) pNN50 (%) La ERT mejora todos los índices de variabilidad de FC, indicando un efecto positivo sobre la función cardiaca aún en la niñez. Pediatrics 2006;118;924-932

42. Placebo RANDOMISATION Agalsidase alfa Septum Agalsidase alfa LV posterior wall 25 Placebo (n=8) 6 months 24 months REPLAGAL (n=7) 21.8 p=0.041 Reduction in wall thickness (mm) Left ventricular mass – MRI (g) p=0.01 vs baseline -1.9 -11.5 -3 -25 ERT significantly improved cardiac structure Heart 2008;94;153-158

43. *** NYHA functional *** *** *** NYHA functional score Mean ± SEM “MVI” Length of treatment (months) *P 0.05, **P 0.01, ***P 0.001 vs baseline ***p < 0.001 compared with baseline “A largo plazo la TRE es efectiva y bien tolera” GenetMed 2009:11(6)

44. “Fabrycardiomyopathy la TRE debería iniciarse antes del desarrollo de fibrosis miocárdica” p=0.009 p=0.005 p<0.001 Ptes. sin fibrosis, se redujo la MVI, hubo tendencia mejoría FS y ejercicio. Ptes. con fibrosis: menor reducción MVI y ninguna mejoría en la FS y ejercicio p=0.014 Circulation. 2009;119:524-529

45. UM (n=124) UF (n=254) Cumulative prevalence (%) Age at onset (years) Pronostico • Life expectancy is typically shortened by 20 years in men1 and 15 years in women2 • Prevalence of cardiac signs and symptoms increases with age in Fabry patients3 • 1 in 500 adults may have hypertrophic cardiomyopathy4 • 1 in 100 of these patients may suffer from Fabry disease4 • MacDermot KD, et al. J Med Genet 2001;38:750-60. • MacDermot KD, et al. J Med Genet 2001;38:769-75. • Linhart A, et al. Eur Heart J 2007;28:1228-35. • Monserrat L, et al. J Am CollCardiol2007;50:2399-403

46. Causas de MortalidadFamiliares de pacientes con EF La afectación Cardiaca contribuye sustancialmente a la morbi-mortalidad relacionada con la enfermedad, en hombres y que puede ser la principal causa de muerte prematura en mujeres heterocigotos. European Heart Journal FOS. (2007) 28, 1228–1235

47. Porque pensar en Enfermedad de Fabry? • Al diagnosticar un caso índice, podemos hallar nuevos familiares con la mutación, proporcionar consejo genético, realizar diagnostico prenatal en portadoras y así prevenir la progresión y las complicaciones propias de esta enfermedad. • Librada a su evolución natural tiene mal pronostico, con una reducción considerable en la expectativa de vida y una alta Morbi-Mortalidad a temprana edad. • Existe la posibilidad de realizar una adecuada Terapia de Reemplazo Enzimático, que ha demostrado estabilizar y en algunos casos revertir los daños a nivel cardiovascular y de otros órganos afectados.

48. Cuando pensar en Enfermedad de Fabry? • HVI inexplicada (concéntrica, simétrica, no obstructiva) en hombres y/o mujeres > 40 años + signo-sintomatología típica en la infancia y adolescencia. • HVI inexplicable en > 40 años. Variante atípica, daño cardiaco aislado. Sin otras manifestaciones típicas de la enfermedad. • Hallazgos ECG de HVI e intervalo PR corto, en ausencia de preexitación. • HVI en jóvenes con disfunción renal o en diálisis, con etiología renal desconocida, donde la afectación cardiaca y renal pueden ser una consecuencia de la EF.

49. Conclusiones • Enfermedad multisistémica, grave que afecta a ambos sexos. • La HVI es la alteración cardiaca mas frecuente y de mayor Mortalidad. • Las manifestaciones clínicas de la afectación cardíaca son inespecíficas y muy variables, pero en general son más frecuentes y más graves en edad adulta y en hombres. • Los síntomas cardiovasculares están en relación directa a la severidad del daño cardiaco progresivo. • La Morbilidad y la prematura Mortalidad pueden ser prevenidas con Tratamiento especifico de Sustitución Enzimática.

50. Gracias por su atención Dra. GRISELDA DOXASTAKIS