Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético:

1. Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético: Nuevos horizontes, más allá de la disminución del colesterol. Dr. Xavier Pintó. Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)

2. La relación entre el c-LDL y el riesgo coronario es directa, continua y sin valores umbral Riesgo coronario C-LDL mg/dL Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

3. Actualización del ATP III: objetivos del c-LDL y valores límite de tratamiento Categoría Objetivo del c-LDL Cambio de los Fámacos hipolipemiantes de riesgo hábitos de vida Alto riesgo: CHD o equiva- <100 mg/dL ≥100 mg/dL ≥100 mg/dLlentes de riesgo (10-yr risk >20%) (objetivo opcional (1) o razonable (2):<70 mg/dL) (<100 mg/dL;considerar fármacos) • Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227-39. • Smith SC et al. Circulation 2006;113:2363-72 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

4. GRUPO ELIPSE Control de la dislipemia en diabéticos tipo 2 de la provincia de Ciudad Real 20% 10% n=405 % Control Lipidico 10% 0% C-LDL<100 mg/dl En atención primaria, el grado de control de los distintos factores de riesgo en los diabéticos tipo2 no garantiza una prevención cardiovascular correcta Grupo Elipse. Efectividad en el control de factores de riesgo cardiovascular en diabéticos tipo 2 de la provincia de Ciudad Real. Rev Clin Esp 2005; 205(5):218-222 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

5. Efectos de los diferentes fármacos hipolipemiantes sobre los lípidos plasmáticos Laguna JC. Rev Clin Esp 2006;206 Supl 4: 2-6 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

6. Los ensayos clínicos con fármacos hipolipemiantes demuestran que el efecto preventivo de disminuir el c-LDL se observa con independencia del fármaco empleado Disminución del RR de IAM no mortal y de la mortalidad coronaria % Disminucióndel C-LDL % Robinson JG et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1855– 62 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

7. La colestiramina se une a los ácidos biliares con carga negativa a través de fuerzas electrostáticas y también de fuerzas hidrofóbicas Insull W. Southern Med J 2006;99:257-73 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

8. HMG-CoA reductasa Ácido biliar 7- hidroxilasa LDL Colesterol rLDL síntesis AB 20% CIRCULACIÓN SISTÉMICA BILIS HO PORTA Absorción AB AB C Resina C AB INTESTINO HO COOH C dieta HO HO LUMEN INTESTINAL Excreción AB  Excreción C ±  Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

9. TRATAMIENTO COMBINADO PARA DISMINUIR EL C-LDL - ESTATINAS Y RESINAS - ESTATINAS Y EZETIMIBA - ESTATINAS Y ESTEROLES VEGETALES - ESTATINAS Y EZETIMIBA Y RESINAS Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

10. INFLUENCIA RECÍPROCA ENTRE LA SÍNTESIS HEPÁTICA DE COLESTEROL Y EL GRADO DE ABSORCIÓN INTESTINAL:Bases fisiológicas del tratamiento combinado Resinas Colesterol de la dieta(~300–700 mg/día) Ácidos biliares y esteroles neutros fecales Intestino Colesterolbiliar(~1.000 mg/día) ~700 mg/día Hígado Síntesis(~800 mg/día) LDL VLDL Estatinas Tomado de Champe PC, Harvey RA. Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 19941; Glew RH.En Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728-7772; Ginsberg HN, Goldberg IJ. En Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138-21493; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2-E54; Hopfer U. En Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082-1150.5 ; Ros E. Clin Invest Arterioscl 2003;15(6):261 – 75 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

11. Eficacia de los fármacos hipolipemiantes para disminuir el c-LDL % DISMINUCIÓN del c-LDL Monoterapia con Estatinas 20 - 60 % Monoterapia con Ezetimiba 15 - 20 % Monoterapia con Resinas 10 - 30 % Estatina más ezetimiba 20 - 25 % (reducción adicional a la obtenida con la estatina sola) Estatina más resina 15 - 20 % Estatina más esteroles vegetales 8 - 10 % Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

12. Efecto del tratamiento con estatinas y resincolestiramina, solas o asociadas, sobre el c-HDL y el c-LDL % medio de cambio en la concentración EL DESCENSO ADICIONAL DEL C-LDL AL AÑADIR RESINCOLESTIRAMINA A UN TRATAMIENTO CON ESTATINAS ES DE UN 15-20% Knopp RH. NEJM 1999 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

13. Ezetimiba Linfa Enterocito Luz intestinal Ezetimibe Colesterol X NPC1L1 ACAT ColesterilEster ABCG5/G8 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

14. EL DESCENSO ADICIONAL DEL C-LDL AL AÑADIR EZETIMIBA A UN TRATAMIENTO EN CURSO CON RESINAS ES DEL 19 %. LOS TRIGLICÉRIDOS DESCIENDEN UN 14% ADICIONAL (1). • LA ASOCIACIÓN DE RESINAS Y EZETIMIBA PUEDE DISMINUIR EL C-LDL CERCA DEL 40% • Xydakis AM et al. Am J Cardiol. 2004 Sep 15;94(6):795-7. • Zema MJ. Am J Ther 2005,12:306-10. Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

15. ESTUDIOS DE MORBIMORTALIDAD Y DE VARIABLES SUBROGADAS Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

16. LRC-CPPT: Media de las concentraciones plasmáticas de lípidos y lipoproteínas en sujetos tratados con colestiramina o placebo Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

17. Figura 1 LRC-CPPT: EFECTO DE LA COLESTIRAMINA SOBRE LOS PRINCIPALES EPISODIOS CORONARIOS EPISODIO Reducción del riesgo Muerte por EC y/o IM no fatal 155 - 19% 187 * 30 Muerte por EC - 24% 38 130 IM no fatal - 19% 158 68 Total muertes - 7% 71 Grupo tratado Controles * p<0.05 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

18. Efecto de las resinas sobre la mortalidad cardiaca. Metánálisis de 8 ensayos clínicos Studer M et al. Arch Int Med 2005;165:725-730 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

19. Efecto de las resinas sobre la mortalidad no cardiovascular Metánálisis de 8 ensayos clínicos Studer M et al. Arch Int Med 2005;165:725-730 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

20. ESTUDIOS ANGIOGRÁFICOS. MONOTERAPIA Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

21. ESTUDIOS ANGIOGRÁFICOS. TERAPIA COMBINADA Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

22. Efecto global del tratamiento con resinas (solas o en combinación) en estudios angiográficos coronarios Guijarro C et al. Rev Clin Esp 2006 Supl 4:11-5 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

23. Farmacología clínica de las resinas • Principales fármacos de la familia • Resincolestiramina (Resincolestiramina), 4–16 g/d • Colestipol (Colestid), 5–20 g/d • Efensol (Filicol) 3-12 g/d Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

24. Efectosobre el metabolismo de la glucosa • La resincolestiraminadisminuyen la glucosapordistintosmecanismos • - Disminución de la absorción de carbohidratos y grasa de la dietafavoreciendo la disminuciónponderal • - Acciones de la deplección de ácidosbiliares en el hígadosobre el receptor FXR y del SHP (small heterodimer partner) • Disminuye la HB glicosilada un 0,5 – 1% y de forma proporcional al grado de exceso de glicosilación de la Hb Kobayashi M et al. Diabetes 2007;56:239-47 Staels B et al. Drugs 2007;67:1383-92 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

25. Farmacología clínica de las resinas: Indicaciones Hipercolesterolemia • Monoterapia • Mujeres con posibilidad de iniciar una gestación • Pacientes con hepatopatía o con intolerancia o contraindicaciones a otros fármacos • Niños con hipercolesterolemia severa • Pacientes con hipercolesterolemia que prefieren un tratamiento no sistémico Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

26. Farmacología clínica de las resinas: Indicaciones Hipercolesterolemia • Tratamientocombinado • Asociadas a estatinas o a estatinas y ezetimiba en los pacientesquerequierendescensosmuyacusados del c-LDL • Asociadas a fibratos o a ácidonicotínico en los pacientes con dislipemia mixta en los que sea preferibleevitarotrasasociaciones Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

27. Farmacología clínica de las resinas: Efectos adversos • Intolerancia gastrointestinal: estreñimiento, meteorismo o flatulencia, molestias abdominales • Interferencia en la absorción de vitaminas (dosis altas en tratamientos prolongados) • Aumento de triglicéridos en pacientes previamente hipertrigliceridémicos • Carecen de toxicidad sistémica Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

28. Farmacología clínica de las resinas: Interacciones farmacológicas • Se unen a otros fármacos de carga negativa: Cumarínicos, digoxina, hormonas esteroideas, tiroxina, estatinas, ezetimiba, tiacidas. • Interfieren la absorción de fármacos o de vitaminas liposolubles. • Administrarlas 1 hora después y hasta 4 horas antes de otros fármacos. Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó

29. Mejora de la adherencia y minimización de efectosadversos de la resincolestiramina • Facilitar la participación del paciente en la elección del tratamiento y describir el efecto no sistémico • Describir relacióndosis – respuesta • Explicar forma de preparación y tomas en relación con lascomidas • Iniciar el tratamiento con dosisbajas. Unatoma al día • Añadir suplementos de fibra vegetal siapareceestreñimiento Ros E. Rev Clin Esp 2006;206 Supl. 4:24-6 0011 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó