Valproat

2. Valproat • FDA tarafından onaylanmış endikasyonlar • Tek başına veya diğer nöbet türleri ile birlikte meydana gelen karmaşık kısmi nöbetlerin monoterapisi veya ek tedavisi • Basit veya karmaşık yokluk (absans nöbetlerinin monoterapisinde • Absans nöbeti dahil olmak üzere birden fazla nöbeti olan hastaların ek tedavisi • Migren profilaksisi • İki uçlu bozukluk akut manik dönemlerin tedavisinde IV formu. Oral alamayan hastalarda kullanılmasına izin verilmiştir. • 1970’lerda ilk klinik gözlemleri yapılmıştır.

3. Farmakolojik özellikler • Valproatıntüm formülasyonları hızlı şekilde absorbe edilmektedir. • Oral uygulamadan 3-4 saat sonra zirve plazma konsantrasyonları elde edilebilmektedir. • Plazma yarı ömrü 10-16 saat arasındadır. • SitokromP450 enzimlerini (KBZ) indükleyen ilaçlarla birlikte alındığında yarı ömrü daha kısa olmaktadır .

4. Uzun salınımlıformulasyonu doz aralarında daha düşük Cmax ve daha yüksek Cmin elde etmek amacıyla günde tek doz olacak şekilde tasarlanmıştır. • Uzun salınım formülasyonu doğrudan salınım formülasyonun %80 biyoyararlanımına eş değerdir. • 1000 mg DS 1250 mg US • Bazı yan etkiler Cmax ile ilişkilidir.

5. Valproat, özelikle albümin olmak üzere proteine yüksek derece bağlanır (%90-95). • Valproatınbağlanmayan kısmı aktiftir ve kan beyin bariyerini daha rahat geçmektedir. • Diğer psikotropik ajanlarla birlikte kullanıldığında diğer ilaçların(lamotrijin, KBZ) serbest seviyelerini artırabilir.

6. Farmakodinamik özelikler • Valproat, birden fazla sentez ve degradasyon aktivitesi yoluyla beyin GABA seviyelerinin yükseltilmesi ve diğer nörotransmiterlerin, voltaja duyarlı Nakanallarını, ekstrahipotalamiknöropeptidlerin, sekonder iletim sistemlerinin ve nörokorumanın modülasyonu yoluyla antikonvülzan ve duygu durum dengeleyici etkilerini gerçekleştirmektedir

7. Klinik öncesi çalışmalar Valproatınçeşitli presinaptik veya post sinaptik mekanizmalar yoluyla beynin belirli bölgelerinde GABAerjiksentezi artırdığı gösterilmiştir.

8. Bu mekanizmalar örneğin glutamatdekarboksilazınfaaliyete geçirilmesi yoluyla GABA sentezinin artırılması, • GABA transaminazının engellenmesi yoluyla GABA katabolizmasının engellenmesi, • Ca⁺ akışına tepki olarak GABA’ nındoğrudan salınımı GABA taşıyıcısının tersine çevrilmesi veya postsinaptik GABA tip A reseptörü aktivasyon etkileridir.

9. Glutamik asit glutamik asit (+) dekarboksilaz GABA GABA (-) transaminaz Süksiniksemialdehit

10. Lityum inositolmonofosfataz aktivitesini azaltmasına rağmen valproat artırır. • Bcl-2 seviyesini yükseltir

11. Doz ve kullanımı • Ayakta tedavi edilen hastalarda bir hastaya valproat verilmeden önce başlangıç KC tetkikleri ve tam kan sayımı yapılmalıdır. • Ancak hipomani ve tam mani tedavi endikasyonları gibi daha acil durumlarda ilaca başlanırken veya daha sonra eş zamanlı olarak gerçekleştirilebilir. • Uygun başlangıç dozu günde 3 kez 250 mg’ dır ve tedavi sınırına kadar( > 50 mg/L) her birkaç günde 250- 500 mg artırılabilir.

12. Sabit serum dozuna ulaşıldığında dozların yatmadan önceye toplanması tedaviye bağlılığı artırabilir. • Akut manide hızlı valproat yüklemesi (günde 20 mg/kg) standart titrasyondan daha hızlı terapotik serum seviyeleri oluşturmuştur ve mani belirtilerinin hızlı bir şekilde azaltılmasında iyi tolere edilmiştir, güvenilir ve etkilidir.

13. Plazma valproat düzeyi bu ilacın etkililiğinin iyi bir göstergesi değildir bu nedenle rutin plazma düzeyi izlemenin yararı yoktur.

14. Manideki etkin doz aralığı 45-125 μg/mL olarak kabul edilmekle beraber 125 μg/ml üstü dozu tolere eden hastalarda daha fazla düzelme görülebilir. • Bir çalışmada bipolar II ve siklotimili hastaların 50 μg/ML’ den daha az serum valproat konsantrasyonlarına cevap verdikleri görülmüştür.

15. Bipolar bozuklukta valproat tedavisi 15-20 mg/kg /gün dozunda başlanır. • Akut manili hastalarda daha hızlı cevap almak için 20-30 mg/kg gün oral yükleme dozu verilebilir. • Doz artırılması ilacın etki ve yan etkileri göz önünde bulundurularak yapılır. • Sedasyon, iştah artışı, beyaz kan hücresi ve platelet sayısında azalma serum konsantrasyonu 100/ug/mL den fazla olanlarda daha sık görülmektedir.

16. Kan seviyesi 75-100 μg/ml doz aralığında olan hastalarda atak sıklığı daha az olarak rapor edilmiştir.

17. Yan etkiler • KC yetmezliği • pankreatitve üre döngüsü bozuklukları ile ilişkili hiperamonemiensefalopatisi ciddi yan etkileridir. • Valproat tedavisine başlamadan önce Kc işlev testlerinin yapılması önemlidir ancak başlangıç testleri veya seri laboratuar izlemleri ciddi hepatotoksisitenin veya pankreatitin her zaman önceden kestirilmesini sağlamaz bu yüzden yakın klinik takip daha etkilidir.

18. Gastroentestinal etkiler Bulantı • Kusma, • Diyare, • Dispepsi • Anoreksiyabunlar doz bağımlıdır. • Genellikle tedavinin başında görülür ve sıklıkla geçicidir.

19. Tremor • Valproatabağlı tremor benignesansiyel tremora benzer • Nöbet bozukluğuna bağlı alanlarda bipolar olanlardan daha sık görülür. • Tremor dozaj azalmasına cevap verebileceği gibi propranolol ile de tedavi edilebilir.

20. Sedasyon • Hafif-orta sedasyon yaygındır genellikle tedavinin başında görülür. • Bu yan etki doz bağımlıdır doz azaltılması, uzun salınımlıformülasyonların kullanımı ve ilacın yatma zamanı alınması ile azaltılabilir. • Yaşlılarda doz artırımı daha düşük oranlarda yapılamalı.

21. Saç dökülmesi • Valproatınbağırsaklarda metallerle şelasyon yapması ve histondeasetilazı etkilemesine bağlıdır. • İlacın alınmasından birkaç saat önce veya sonra vitaminlerin alınması ile bu yan etki kontrol altına alınır.

22. Pankreatit • Çok nadirdir ve doz bağımsızdır. • Asemptomatik hastalarda amilaz düzeyi bakılması anlamlı değildir.

23. Hematolojik etkiler • Lökopenive trombositopeni direkt olarak yüksek serum valproat seviyeleri ile ilişkilidir. • Genellikle 100 ug/mL üstündeki dozlarda oluşur. Trombositopenigenellikle hafiftir doz azaltılmasıyla bu yan etki yönetilir.

24. Hepatotoksisite • KBZ gibi Valproatmetabolizması ile ilişkili enzimleri indükleyen antikonvülzanların eş zamanlı kullanılmasında aktif hepatotoksit olan 2-propil -4-pentenoikasit konsantrasyonu arttığı için hepatotoksisite gelişim riski artar. • Doz bağımsızdır • Mentalretardasyon, çoklu ilaç kullanımı ve 2 yaşından küçüklerde oran 1:800 • 1:118.000 normal populasyonda

25. Kilo alımı • İştah artışı ile ilişkilidir. • 125 ug/mL üzerindeki dozlarda daha sık görülür. • Dozaj azaltılmalıdır veya alternatif kilo alım riski olmayan tedaviler uygulanmalı.

26. Gebelik • Gebelik kategorisi D dir. • Nöral tüp defekt oranları %1-4 tür.

27. Polikistikover sendromu • Kadın hastalarda %4-12 PCOS ve overyaninfertiliteye yol açmaktadır. • Epilepsi hastalarında PCOS oranları normal topluma göre daha sık görülmektedir. • Bipolar bozukluk olan hastalarda menstürel düzensizlik daha sık görülmektedir