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药代动力学的计算

药代动力学的计算. 孙瑞元 上海中医药大学药物临床评价中心 安徽药物临床评价中心 Tel: 0553-3366199 Email: sunruiyuan12@21cn.com http//www.DrugChina.net.

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药代动力学的计算

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  1. 药代动力学的计算 孙瑞元 上海中医药大学药物临床评价中心 安徽药物临床评价中心 Tel: 0553-3366199 Email: sunruiyuan12@21cn.com http//www.DrugChina.net

  2. 一 权重问题数据典型者,权重影响不大.W=1,是Σ(C-C’)2,绝对误差平方和. 90±4 与 5±4 的重要性相同,照顾高浓点多,Cmax,AUC准,T1/2误差大. W=1/C2,是Σ[(C-C’)2/C2],相对误差平方和. 90±9 与 5±0.5 的重要性相同,照顾低浓点多,T1/2准,Cmax,AUC误差大. W=1/C, 是折中办法,无数学意义,少用. W=1/SD,误差大者权重小,合理,用于群体药代.

  3. 权重对药代学参数的影响 权重=1 100 100 100 100 90±4 90±9 75 75 C-T曲线 C-T曲线 50 50 25 25 5±4 5±0.5 0 0 90±4 100 100 90±9 lnC-T曲线 lnC-T曲线 30 30 10 10 5±4 5±0.5 3 3 3 3 1 1 1 权重=1/C2 1

  4. 二 AUC的计算 1 AUC的计算有两大类型 一是统计矩法,一是积分法 (1) 积分法是按曲线拟合的方程用积分求 曲线下面积.由于拟合的不确定性,特别 是用权重为1/C2时,算出值会偏小.甚至出 现负值.因此,生物利用度研究规定用统 计矩法,药代学研究也规定要报统计矩的 AUC值.

  5. (2) 统计矩法是按实测值分段用梯形法计 算AUC.该法计算简便,不受拟合的影响.但单纯梯形法计算结果有时与NOLIN计算值不同.引起困惑.分析其原因是: ①曲线前端的梯形计算考虑不周全 ②曲线尾端钭率的计算考虑不周全 ③曲线尾端面积受尾点(Cn)影响很大 因此,NOLIN报告几个新参数: zeta终末端钭率, Cn_p预期尾点浓度 C0_p预期零点浓度.

  6. (3) 如何合理的计算曲线尾端钭率 在最后 5 点中取组合选择, 不考虑两点的组合,最后二点必须至少取一点. 则有 15 种方式:点号分别是: 123,124,125,134,135,145,234,235,245 1234,1235,1245,1345,2345,12345 ①分别作lnC-T的直线回归,以相关系(R)绝对值最大者为最佳,取其钭率为zeta ②按最佳方程,估算最后一点浓度Cn_p ③报告zeta,Cn_p,及所取的点号Nz

  7. 由AUC尾端估算zeta,Cn_p C-T曲线 lnC-T曲线 终末段斜率= zeta CNp 含1,2尾点的15 个组合 以相关系数R最大者回归

  8. (4) 如何用预期尾点浓度计算AUC ①以预期尾点浓度Cn_p代替实测尾点浓度 Cn,(因为该点常在最低检测限附近,误差较 大),计算AUC(0-tn). ②以Cn_p/zeta计算最后点(tn)之后的面 积.加上前面的AUC(0-tn),即AUC(0-∞). ③为了避免混淆,NOLIN对符号作一些规定. AUCo(0-tn),AUCo(0-∞)是实测值梯形法 AUCp(0-tn),AUCp(0-∞)是预期值梯形法

  9. AUC的尾端计算 上图是积分法 ，下图是梯形法 Cp,Tp AUCo*inf AUCp*inf AUC*tn Cmax,Tmax AUCo inf AUCp inf AUC tn 合理 CNp 合理 CNp

  10. (5) 如何合理的计算静注时曲线前端预期值 曲线前端C0到C1的梯形计算在单纯梯形法中常考虑不周. ①静注时C0点浓度无法准确测定.测出值常偏低(尚未充分分布或时间已过).应按前述作前端2-4点的lnC-T的直线回归,以相关系数(R)最大者为最佳.如R<0.8则取2点建回归线方程. ②按最佳方程,估算零浓度C0_p ③报告C0_p,及所取的点号Nc0

  11. (6) 如何计算非静注时曲线前端预期值 曲线前端C0到C1的梯形计算,应考虑滞后时间(lagT)的影响.在单纯梯形法中以C0或C1开始计算,考虑不周. ①非静注时应按前述作前端3-4点的lnC-T作直线回归,以相关系数(R)最大者为最佳.如R<0.8则取2点建回归线方程. ②按最佳方程,估算滞后时间(lagT) ③计算由lagT到T1的梯形面积.加上以后面积(由T1到Tn的面积)

  12. AUC的前端计算 由0或C1算起 由0或C1算起 由lagT 算起 由lagT 算起 lagT lagT C0 C0 C1 C1 C0p C0p 由 C0p算起 由 C0p算起 由 C0 或 C1 算起 由 C0 或 C1 算起 合理 合理

  13. 三 拟合优度检验 拟合优度检验的参数是:R2 = 1 - Σ[(C-C’)2/C2] = 1 – 相对误差平方和故相对误差平方和越小越好.由于拟合优度的隐含权重是1/C2,而且房室数越多优度越好.无法进行房室及计算方法的分析比较.房室判断法引入了拟合参数,实用价值比 拟合优度检验好,较为常用.

  14. 四 房室数判定1 AIC(Akaike‘s information Criterion,赤田判据)AIC = N * ln We + 2PP是参数个数,N是点数,We是加权误差平方和AIC与房室数,时间点数有关.比较全面1) AIC小的房室为好.AIC为负值时越负越好. 2) 在F检验无统计意义时,取较少的房室数3) 各例房室数不同时,取多数的最佳房室数..不足之处是: 1) 在W=1时,AIC值与血浓单位有关.在W=1/C2时则无关.而其他药代学参数则基本无关. 2) 无法进行权重判别.

  15. 2 其他房室数判定法SBC(Schuwart-Bayes Criterion,许贝氏判据)SBC = N * ln We + lnN*PP是参数个数,N是点数,We是加权误差平方和SBC法修正了点数的影响,数学根据更为合.NOLIN已收入作为报告内容.但仍有AIC的二个不足之处.从量纲分析角度,可再作改进.SSC = N * ln( We*S) + lnN*P S=1/G(3-R),G是所有血浓的几何均数,R是权重分母指数+1,W=1/C2时R=3,W=1/C时R=2,W=1时R=1. SSC克服了AIC,SBC的不足,并可进行权重比较.

  16. 五 双峰现象的计算 1 判别是实验误差,还是确有双峰. 1) 第2峰前后,有5个点呈V形, 小波动不算 2) 在同样时间出现. ①在药后3-4小时,多与胆肠循环,胃肠循环有关.是再次吸收. ②在药后7-9小时,多与大肠吸收有关.是分段吸收,或胆汁中代谢物在大肠降解后再次吸收.

  17. 5点呈V形,小波动不算 双峰现象 ka,ka2 lagT,lagT2 ke

  18. 实测值 校正值 内源物 六类似内源物的问题1.药物类似或等同内源物时,终末半衰期往往很长. 2.房室模型拟合,常为多室模型.应尽量多取点数. 3.应取内源物进行至少24h的血浓检测,作为校正.4.注意:用给药前血浓进行校正,是不妥的.5.实测值减内源值为校正值,6.校正值可能为负,在±检出限范围内者可以不计

  19. 愿与大家共同为祖国医药事业作出努力孙 瑞 元中国临床药理学与治疗学杂志 主编 上海中医药大学药物临床评价中心 安徽省药物临床评价中心 电话: 0553-5738350Email: sunruiyuan12@21cn.com结束, 谢谢 ！欢迎提问

  20. 结束 谢谢

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