1 / 56

Olga García Calduch Mireia Morgades de la Fe 31 de gener 2013

Aplicacions de l’Anàlisi de Supervivència en un Servei d’Hematologia Clínica. Olga García Calduch Mireia Morgades de la Fe 31 de gener 2013. INDEX. Introducció Teoria de l’Anàlisi de Supervivència Objectius generals Aplicació en un protocol assistencial: BURKIMAB

neviah
Download Presentation

Olga García Calduch Mireia Morgades de la Fe 31 de gener 2013

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Aplicacions de l’Anàlisi de Supervivència en un Servei d’Hematologia Clínica Olga García Calduch Mireia Morgades de la Fe 31 de gener 2013

  2. INDEX • Introducció • Teoria de l’Anàlisi de Supervivència • Objectius generals • Aplicació en un protocol assistencial: BURKIMAB • Anàlisi de riscos competitius • Aplicació en el trasplantament de progenitors hematopoètics • Referències

  3. INDEX • Introducció • Teoria de l’Anàlisi de Supervivència • Objectius generals • Aplicació en un protocol assistencial: BURKIMAB • Anàlisi de riscos competitius • Aplicació en el trasplantament de progenitors hematopoètics • Referències

  4. Hospital Germans Trias i Pujol • INTRODUCCIÓ (I) • Entorn • ServeiHematologia Clínica • Hematologia: ciència que engloba l’estudi de l’etiologia, diagnòstic, tractament, pronòstic i prevenció de les malalties de la sang i dels òrgans hematopoètics (moll d’ós, ganglis limfàtics, melsa,...) • Malalties: • Leucèmia • Limfoma • Mieloma • Tractaments: • Quimioteràpia (QT) • Radioteràpia (RDT) • Transplantament hematopoètic (TPH)

  5. INTRODUCCIÓ (II) • Variables d’interès en un estudi hematològic Variables demogràfiques: sexe, edat. Variables clíniques al moment del diagnòstic: estat general (ECOG), afectacions en diferents òrgans ( en especial: cervell (SNC) i moll d’ós (MO)), paràmetres de laboratori (leucòcits, hemoglobina, plaquetes,...),... Data de diagnòstic Remissió Completa (RC) i data de RC: moment en què es considera que “no hi ha malaltia”. Recaiguda i data de recaiguda: moment en què “torna a haver-hi malaltia”. Estat i data de darrer control: el pacient està viu o mort? Si és mort, necessitem la data de la mort i si és viu, la data en què es va visitar per darrer cop. Causa i moment de la mort

  6. ANÀLISI DE SUPERVIVÈNCIA • INTRODUCCIÓ (III) • Objectius generals en un estudi hematològic • Anàlisi demogràfica: com és la nostra mostra en aquest estudi? • Taxa de RC • - Factors de risc Regressió logística • Supervivència global: temps que passa entre el diagnòstic i la data de darrer control o la data de la mort. • Factors de risc • Supervivència lliure de malaltia: temps que passa entre l’assoliment de la RC i la data de recaiguda. • -Factors de risc

  7. INDEX • Introducció • Teoria de l’Anàlisi de Supervivència • Objectius generals • Aplicació en un protocol assistencial: BURKIMAB • Anàlisi de riscos competitius • Aplicació en el trasplantament de progenitors hematopoètics • Referències

  8. TEORIA (I) • Anàlisi de supervivència * Tipus d’anàlisi que s’utilitza quan necessitem analitzar dades que són mesures de temps entre dos esdeveniments. *Dades bàsiques per l’anàlisi de supervivència: 1. Esdeveniment: el fet que ens interessa estudiar (mort, curació d’una malaltia,...) 2. Temps inicial / Temps zero: moment a partir del qual es mesuren les duracions (data de naixement, data de diagnòstic,...) 3. Temps fins l’esdeveniment d’interès / temps d’esdeveniment: aquest temps és una variable aleatòria positiva i amb distribució contínua. 4. Estat de l’individu a cada moment

  9. TEORIA (II) • Anàlisi de supervivència • - T: temps fins l’event d’interès, ξ (mort, curació, trencament d’una peça,...) • T variable aleatòria no negativa corresponent a una població homogènia. • Funció de supervivència (S): probabilitat que un individu sobrevisqui més de t anys, és a dir, la probabilitat que l’esdeveniment ξ tingui lloc després de t anys. • S(0) = 1 ; S(∞) = 0 • S(t) funció monòtona decreixent

  10. - Funció de distribució (F): • - Funció de densitat (f): • f(t) ≥ 0 • Àrea total sota corba delimitada per f és 1 • Si T contínua • TEORIA (III) • Anàlisi de supervivència • F(t) = 1 – S(t) • F(0) = 0 ; F(∞) = 1 • F(t) funció monòtona creixent

  11. Funció de risc: • Expressa com el risc canvia amb el temps. Conté la mateixa informació que la supervivència però en termes de velocitat de canvi. • TEORIA (IV) • Anàlisi de supervivència

  12. Censura per l’esquerra Censura per la dreta Censura en un interval Censura doble • TEORIA (V) • CENSURA I TIPUS DE CENSURA - Censura: quan la informació sobre la supervivència d’alguns individus és incompleta.

  13. TEORIA (VI) • ESTIMADOR DE KAPLAN I MEIER • - Estimador no paramètric de la funció de supervivència per una mostra. • Sigui T1, T2, ..., Tn mostra de temps potencials d’event i C1, C2, ..., Cn temps de censura. Aleshores, les dades observades són on: on ni=nº individus vius just abans de Y(i) i di=nº individus que moren en el moment Y(i)

  14. TEORIA (VI) • ESTIMADOR DE KAPLAN I MEIER Mediana:

  15. PROVA D’HIPÒTESI • 0 si Ti≤Ci si la dada i està censurada • 1 si Ti≤Ci si la dada i no està censurada per t≤τ (on τ és el major temps observat) • 1 si la dada i pertany a la mostra 1 • 2 si la dada i pertany a la mostra 2 per algun t≤τ • TEORIA (VII) • I SI VOLEM COMPARAR DIFERENTS POBLACIONS? • Suposem que tenim dues mostres de dades de supervivència on podem definir les dades observades com on • Els estadístics d’aquestes proves d’hipòtesi es basen en les diferències ponderades entre els riscos observats i els esperats, és a dir, en el número d’esdeveniments i el número d’individus a risc en cada temps. • Hi ha diferents proves d’hipòtesi: prova de Tarone i Ware, de Peto o la família de proves de Fleming i Harrington. • Prova de log-rang: mateix pes a cada observació. Treballa amb funcions de riscs proporcionals.

  16. TEORIA (VII) • I SI VOLEM COMPARAR DIFERENTS POBLACIONS?

  17. HAZARD RATIO (HR) • TEORIA (VIII) • MODEL DE COX • - Sigui T v.a que indica el temps fins un esdeveniment ξ i Z=Z1, Z2, ..., Zn el conjunt de covariables fixes que es recullen a l’estudi i que anomenarem perfil de l’individu. • - Sigui λ0(t) la funció de risc d’un individu amb Z=0 (funció de risc basal). • - Aleshores, el model bàsic de Cox es defineix com:

  18. TEORIA (VIII) • MODEL DE COX VALIDESA DEL MODEL • Comprovació de la hipòtesi de proporcionalitat de riscos. • És la hipòtesi bàsica del model de Cox: els riscos de dos individus amb covariants diferents són proporcionals. • Comprovació: analítics (interaccions amb el temps, gràfica o mitjançant anàlisi de residus). • Estudi dels residus. • En els models de Cox hi ha diferents tipus de residus: • Residus de Cox-Snell • Residus basats en martingalas • Residus basats en l’score • Residus basats en la deviance • Residus de Schoenfeld

  19. INDEX • Introducció • Teoria de l’Anàlisi de Supervivència • Objectius generals • Aplicació en un protocol assistencial: BURKIMAB • Anàlisi de riscos competitius • Aplicació en el trasplantament de progenitors hematopoètics • Referències

  20. ESTIMADOR KAPLAN MEIER PROVA DEL LOG-RANG MODEL DE COX • Objectius generals de l’anàlisi de supervivència • Descripció i resum dels temps de vida • Comparació de les distribucions dels temps de supervivència entre dues o més poblacions. • Identificar factors de risc o factors pronòstics en el desenvolupament de la supervivència estudiada.

  21. INDEX • Introducció • Teoria de l’Anàlisi de Supervivència • Objectius generals • Aplicació en un protocol assistencial: BURKIMAB • Anàlisi de riscos competitius • Aplicació en el trasplantament de progenitors hematopoètics • Referències

  22. APLICACIÓ (I) • PROTOCOL BURKIMAB MALALTIA • El limfoma de Burkitt és un tipus de limfoma no hodgkinià altament agressiu, amb una alta incidència en pacients immunodeprimits, especialment amb HIV. • Tractament específic. Avanç molt important en els darrers anys. En molts estudis els pacients amb HIV eren exclosos. PROTOCOL • Protocol assistencial adaptat a l’edat, i en el que s’inclouen pacients amb limfoma de Burkitt, tant infectats amb el virus de l’HIV, com no infectats. OBJECTIUS • Estudiar les diferents respostes i supervivències al tractament pel limfoma de Burkitt, en un protocol assistencial.

  23. APLICACIÓ (I) • PROTOCOL BURKIMAB • DEFINICIONS DE LES RESPOSTES • Remissió completa (RC): desaparició de l’enfermetat extramedul·lar, per examen físic i estudis d’imatge (primera reavaluació després del segon bloc de quimioteràpia). • Mort en inducció: es defineix com la mort abans de la primera reavaluació. • Recaiguda: aparició de nou de la malaltia, després d’haver assolit RC. • Supervivència global (SG): temps entre la data de diagnòstic i la data de darrer control o la data de mort. • Supervivència lliure de malaltia (SLM): temps entre la data de RC i la data de recaiguda.

  24. APLICACIÓ (II) • PROTOCOL BURKIMAB ANÀLISI DESCRIPTIVA

  25. APLICACIÓ (III) • PROTOCOL BURKIMAB RESPOSTA AL TRACTAMENT

  26. APLICACIÓ (IV) • Anàlisi univariant de mort en inducció

  27. APLICACIÓ (V) • Anàlisi univariant de la RC

  28. APLICACIÓ (VI) • Anàlisi univariant de la SG

  29. APLICACIÓ (VI) • Anàlisi univariant de la SG GRÀFICA DE SUPERVIVÈNCIA GLOBAL (SG)

  30. APLICACIÓ (VI) • Anàlisi univariant de la SG GRÀFICA DE SG SEGONS INFILTRACIÓ EN MOLL D’ÓS

  31. APLICACIÓ (VI) • Anàlisi univariant de la SG GRÀFICA DE SG SEGONS L’ECOG

  32. APLICACIÓ (VII) • Anàlisi univariant de la SLM

  33. APLICACIÓ (VII) • PROTOCOL BURKIMAB GRÀFICA DE SUPERVIVÈNCIA LLIURE DE MALALTIA (SLM)

  34. APLICACIÓ (VIII) • PROTOCOL BURKIMAB GRÀFICA DE SLM SEGONS INFILTRACIÓ EN MOLL D’ÓS

  35. APLICACIÓ (IX) • PROTOCOL BURKIMAB MODEL DE COX PER LA SG MODEL 1 MODEL 2

  36. APLICACIÓ (IX) • PROTOCOL BURKIMAB VALIDACIÓ DEL MODEL DE COX PER LA SG H0: riscos proporcionals per totes les variables H1: no riscos proporcionals per alguna variable Model de Cox estratificat per la variable ECOG j=1: ECOG<2 j=2: ECOG≥2

  37. APLICACIÓ (IX) • PROTOCOL BURKIMAB MODEL DE COX PER LA SLM MODEL 1 Validació de la hipòtesi de riscos proporcionals per la variable “Moll d’ós”: p=0.130 MODEL 2

  38. APLICACIÓ (VIII) • PROTOCOL BURKIMAB Mort inducció ECOG Grup Risc =0 Pacients que no presenten cap factor de risc Remissió Completa Infiltració SNC Grup Risc =1 Pacients que presenten un factor de risc Supervivència Global Grup Risc =2 Pacients que presenten dos factors de risc Infiltració MO Supervivència Lliure Malaltia Grup Risc =3 Pacients que presenten tres factors de risc

  39. APLICACIÓ (IX) • PROTOCOL BURKIMAB GRÀFIC PER LA SG SEGONS GRUP DE RISC

  40. ÍNDEX • Introducció • Teoria de l’Anàlisi de Supervivència • Objectius generals • Aplicació en un protocol assistencial: BURKIMAB • Anàlisi de riscos competitius • 6. Aplicació en el trasplantament de progenitors hematopoètics • 7. Referències

  41. TEORIA (I) ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS • Clàssicament trobem una única causa d’esdeveniment, però pot ser que hagi més d’un tipus d’esdeveniment (esdeveniments alternatius o competitius). • Risc competitiu (competing risk): esdeveniment que exclou l’observació d’un altre esdeveniment. • En presència de riscos competitius no és correcte emprar el mètode de Kaplan-Meier (KM) ja que: • Els riscos competitius es tracten com a observacions censurades respecte a l’esdeveniment d’interès (s’assumeix que l’esdeveniment competitiu no és informatiu). • Es sobreestimen les funcions d’incidències acumulades (CIF). Esdeveniment causa 1 . . . Viu Esdeveniment causa k

  42. TEORIA (II) ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS Esdeveniment principal Esdeveniment alternatiu n: nombre total de pacients que entren a l’estudi Observació censurada ei: nombre de pacients que experimenten l’esdeveniment principal a l’instant ti ri: nombre de pacients que experimenten l’esdeveniment alternatiu a l’instant ti ci: nombre d’observacions censurades a l’instant ti ni: nombre de pacients que continuen exposats al riscdesprés de l’instant ti Mètode Kaplan-Meier Incidència acumulada [Kalbfleisch and Prentice. Wiley, New York, 1980] [Gooley, Leisenring, Crowley, Storer.Stat Med, 1999 ]

  43. TEORIA (III) ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS Metodologia per a tractar els riscos competitius • I.Descriure cada tipus d’esdeveniment assumint que els altres no hi són. • [Putter, Fiocco and Geskus. Stat Med 2007] • II.Descriure les incidències acumulades. Càlcul de les taxes de risc • dels diferents grups (subriscos). • [Fine and Gray. J Am Stat Assoc 1999] • III.Descriure el procés com una combinació de distribucions condicionals. • Es basa en un model paramètric que simultàniament estima la proporció • d’individus que experimentaran cada esdeveniment i la distribució • del temps de supervivència per a cada tipus d’esdeveniment com una • Gamma Generalitzada. • [Checkley, Brower and Muñoz. Epidemiology 2010]

  44. TEORIA (IV) ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS • Prova de Gray Ens permet comparar les incidències acumulades en dues o més poblacions. Seria l’equivalent a la prova del log-rang modificada (basada en una generalització dels estadístics basats en rangs). [Gray. The Annals of Statistics 1988.] • Model de Fine i Gray Seria l’equivalent al model de Cox modificat (la modificació tècnica consisteix en mantenir les observacions de riscos competitius en el conjunt de risc amb una ponderació decreixent). [Fine and Gray. Journal of the American Statistical Association 1999]

  45. ÍNDEX • Introducció • Teoria de l’Anàlisi de Supervivència • Objectius generals • Aplicació en un protocol assistencial: BURKIMAB • Anàlisi de riscos competitius • 6. Aplicació en el trasplantament de progenitors hematopoètics • 7. Referències

  46. APLICACIÓ (I) ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS Un trasplantament de progenitors hematopoètics (TPH) és una opció de tractament curativa per a malalts amb leucèmia aguda. Un TPH al·logènic és quan al malalt se l’infonen cèl·lules progenitores d’un donant: emparentat (germà) o no emparentat. Abans de la infusió de les cèl·lules el malalt rep un tractament de quimioteràpia (acondicionament) que pot ser amb dosis convencionals o amb dosis d’intensitat reduïda. Esdeveniment principal : recaiguda de la malaltia. TPH Esdeveniment competitiu : mort relacionada amb el trasplantament (MRT). t0 Observació censurada: viu i no recaigut.

  47. APLICACIÓ (II) ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS Analitzem un total de n=97 pacients amb leucèmia aguda que reben un trasplantament de progenitors hematopoètics al·logènic (Alo-TPH) a l’ICO-HGTIP entre el 2000-2010. Taula 1. Característiques demogràfiques i del TPH de la sèrie global.

  48. APLICACIÓ (III) ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS Estimació 1-KM de la probabilitat de MRT als 8 anys:47%, IC95% (33 , 61) Estimació 1-KM de la probabilitat de recaiguda als 8 anys:42%, IC95% (27 , 57) Figura 1. Estimació 1-KM de la probabilitat de recaiguda de la malaltia. Figura 2. Estimació 1-KM de la probabilitat de MRT.

  49. APLICACIÓ (IV) ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS • Sintaxi en R utilitzada per a l’anàlisi de riscos competitius: • library(splines) • library(survival) library(cmprsk) dades=read.table("TPH.dat", header=TRUE) attach(dades) km=survfit(Surv(time,fstatus)~group) plot(km,conf.int=F,fun="event",xlab="Years after HSCT", ylab="Probability") fit=cuminc(time,fstatus,group,cencode="Alive") • plot.cuminc(fit,xlab="Years after HSCT",ylab="Probability") Carregar paquets Lectura dades Estimació 1-KM Estimació CIF

  50. APLICACIÓ (V) ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS Incidència acumulada de MRT als 8 anys: 39%, IC95% (28 , 50) Incidència acumulada de recaiguda als 8 anys: 30%, IC95% (19 , 41) Figura 3. Estimació de la incidència acumulada per a la MRT i la recaiguda com a riscos competitius.

More Related