Farmacogenómica

1. Farmacogenómica Genética aplicada a la optimización de la terapia farmacológica.

2. Fármaco • Sustancia que presenta eficacia en el tratamiento de una enfermedad. gennets.com.ar

3. Metabolismo Administración masiva gennets.com.ar

4. Falta de respuesta suficiente a los fármacos • 30-60%pacientes no responde a los fármacos en trastornoscomo: enfermedad de Alzheimer, depresión, incontinencia, arritmias cardíacas, hipertensión arterial, esquizofrenia, osteoporosisy artritis reumatoidea. gennets.com.ar

5. Reacciones Adversas Farmacológicas (RAF) (Meta-análisis de 39 estudios prospectivosen hospitales de USA. 1998) • 2.000.000pacientes hospitalizados/año. • 100.000 (0,32%) fatales. • Quinta causa de muerte. • 7% del total de hospitalizaciones. • Costo: cien mil millones de dólares anuales • Causa más común de quese retire un medicamento del mercado gennets.com.ar

6. Factores de variación en la respuesta a fármacos • Ambientales: dieta, edad,tabaquismo, enfermedades pre-existentes, consumo de alcohol y farmacoterapiasconcomitantes. • Genéticos: Genes individuales codifican para determinantesfarmacocinéticos y farmacodinámicos. gennets.com.ar

7. Factores genéticos Dan cuenta de: • 30 % de las diferencias individuales en el metabolismo y larespuesta a los fármacos. • 20 a95% de la variabilidad observada en la disposición y los efectosde los fármacos. gennets.com.ar

8. Farmacogenética • Estudia las variaciones hereditarias queafectan a la respuesta individual a los fármacos. • Analiza los efectos de genes individuales sobre la respuesta a los medicamentos. A. Garrod (1902) gennets.com.ar

9. Enfoque farmacogenético: Información genética – Respuesta previsible Medicina personalizada gennets.com.ar

10. Sistema enzimático de detoxificación • Protege al cuerpocontra agentes potencialmente dañinos del medio ambiente ymetabolizan una variedad de sustancias endógenas, como esteroides,ácidos biliares, ácidos grasos,prostaglandinas y aminasbiogénicas. • Convierten los fármacos en metabolitos máspolares para que se eliminan del organismo. gennets.com.ar

11. Fase I: catalizan reacciones de biotransformación como oxidación,reducción ehidroxilación. Fase II: efectúanreacciones de conjugación, como acetilación, metilación y glucuronidación. Vías del metabolismo de Fármacos Excreción vía urinaria gennets.com.ar

12. Citocromos P450 • Existen desde antes de la división entre organismos eucariotas y procariotas. • Se han descrito 74 familias (14 en mamíferos). Las familias 1, 2 y 3 participan en el metabolismo de substancias exógenas. • Se expresan en diferentes tejidos (hígado, riñones, cerebro, testículos, mucosa intestinal, membrana nasal, etc.) gennets.com.ar

13. Fase I: Citocromos P450 • 90% del metabolismo oxidativo de los fármacos • Más importantes por elnúmero de fármacos que metabolizan son CYP1A2, CYP2C9,CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. • Más relevantes en farmacogenética: CYP2D6,CYP2C9 y CYP2C19 (polimórficos). gennets.com.ar

14. CYP-2D6 • Metaboliza el25% de los fármacos. • Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos,betabloqueantes, antiarrítmicos, inhibidores de recaptaciónde la serotonina y opiáceos. • 40 variantes alélicas, 5 frecuentes y significativas. • entre el 6-10% en las poblaciones de origen europeo presenta variaciones relevantes para la respuesta a fármacos.. gennets.com.ar

15. Fenotipos del CYP-2D6 gennets.com.ar

16. Psicofármacos y CYP2D6 • Fármaco ejemplo: Nortriptilina. • La mayoría de los pacientes (aproximadamente un 90%): requieren una dosis 75-150 mg/día. • Metabolizadoreslentos: 10-20 mg/día • Metabolizadoresultrarrápidos: 300-500 mg/día. gennets.com.ar

17. CYP-2C9 • Metaboliza: fluoxetina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, tetrahidrocanabinol,fenitoína, tolbutamida y S-warfarina. • frecuencia de metabolizadores pobres de CYP2C9 esdel 0,2-1% en los europeos. • Fármacos de ventanas terapéuticas estrechas. gennets.com.ar

18. CYP-2C19 • 9 alelosno funcionales, 1 frecuente. • omeprazol,pantoprazol, proguanilo, diacepam, R-warfarina, propanolol,mefenitoína y hexobarbital. • El fenotipo (P) comprende al 2% de la población caucásica, (6% en la mexicana). gennets.com.ar

19. CYP-3A4 • Metaboliza 60% de los fármacos: (agentes inmunosupresores, antimicóticos, antibióticos, testosterona progesterona y el cortisol). • Grandes variaciones interindividuales en la eficacia y toxicidad de fármacos, habíendose registrado casos fatales. • Gran variación de biodisponibilidad por influencias ambientales (jugo de pomelo). gennets.com.ar

20. Fase II: NAT2 • Participa en la acetilación es la principalruta de biotransformación de varios fármacos. • Fármacos: procainamida, hidralacina, endralacina, la dapsona yvarias sulfonamidas. • Los acetiladores lentostienen una frecuencia del 50% en poblaciones europeas. gennets.com.ar

21. Tiopurina metiltransferasa (TMPT) • Cataliza la S-metilación (fase II). • Las tiopurinas se usan para el tratamiento de laleucemia linfoblástica aguda, trastornos autoinmunes, enfermedadinflamatoria intestinal y en los receptores de trasplantes deórganos. • Indice terapéutico relativamente estrecho. gennets.com.ar

22. Tiopurina metiltransferasa (TMPT) • Individuos con actividad enzimática deficiente o intermedia presentan un gran riesgo de toxicidad que incluye mielosupresión fatal en dosis estándar detiopurinas. • Pacientes con una actividad de (TMPT) muy alta pueden presentar una eficacia terapéutica disminuida. • Algunos genotipos de TMPT se han asociado con el riesgode desarrollar neoplasias secundarias. gennets.com.ar

23. Conclusión • El uso de información genética para las enzimas involucradas en el metabolismo de fármacos permite optimizar la acción terapéutica. • El citocromo P450 es hoy el marcador biológico fundamental analizable: sus diferentes polimorfismos determinan la susceptibilidad individual al desarrollo de diferentes patologías. gennets.com.ar