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표적 항암치료 : 만성골수성백혈병 치료의 혁명

표적 항암치료 : 만성골수성백혈병 치료의 혁명. 서울대학교병원 혈액종양내과 박 선 양. 표적 항암치료제. Paul Erlich (19 세기말 ) : 세균 표적의 요술탄환 20 세기 : 단클론 항체 분자생물학적 표적 치료제 ( 암표지자 ) 만성골수성백혈병의 글리벡 ( 이마티닙 ) : 1960 년 필라델피아 염색체 발견 1998 년 글리벡 임상시험 미국 국립암연구소 (1991-2002) : 1 상 임상시험 460 건 (11,935 명 ) 낮은 사망률 0.47%.

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표적 항암치료 : 만성골수성백혈병 치료의 혁명

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Presentation Transcript

  1. 표적 항암치료 :만성골수성백혈병 치료의 혁명 서울대학교병원 혈액종양내과 박 선 양

  2. 표적 항암치료제 • Paul Erlich (19세기말) : 세균 표적의 요술탄환 • 20세기 :단클론 항체 분자생물학적 표적 치료제 (암표지자) • 만성골수성백혈병의 글리벡 (이마티닙) : 1960년 필라델피아 염색체 발견1998년 글리벡 임상시험 • 미국 국립암연구소 (1991-2002) : 1상 임상시험 460건 (11,935명)낮은 사망률 0.47%

  3. 혈액암에 유효한 표적 항암치료제 • 단클론 항체 :리툭시맵, GO, 알렘투쭈맵 • 티로진키나제 억제제 :이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, FLT3 억제제 • 파네실트랜스퍼라제 억제제 :티피파닙 • 엠토르 억제제 :시로리무스 • 메틸트랜스퍼라제 억제제 :아자시티딘, 데시타빈 • 프로테아좀 억제제 :볼테조밉 • 탈리도마이드 유사체 :레나리도마이드

  4. 만성골수성백혈병(Chronic Myeloid Leukemia, CML) 만성기 5-6년 아급성기 6-9개월 급성기 3-6개월

  5. 만성골수성백혈병 생존율의 변화 미국 엠디앤더슨암센터

  6. IRIS 연구 Druker 등, NEJM, 2006

  7. 글리벡 반응 평가 • 혈액학적 관해완전 : 혈액검사 정상 부분 : 미성숙세포, 혈소판 45만 이상, 비장종대 • 세포유전학적 관해완전 : 필라델피아 염색체 0%부분 : 필라델피아 염색체 35% 미만 (주요) • 분자생물학적 관해완전 : 정성 PCR 음성, 정량 PCR 4 log 감소 주요 : 3 log 감소

  8. 글리벡 치료 후 무사건/비진행 생존율(IRIS 6년 성적) 사건 : 완전혈액학적관해 소실 주요세포유전학적관해 소실 가속기/급성기 사망 진행 : 가속기/급성기 93% 환자는가속기, 급성기로 진행하지 않았음 83%는 관해 유지하면서 생존 미국혈액학회, 2007

  9. 글리벡 치료 후 전체 생존율(IRIS 6년 성적) 6년 생존율 88% 백혈병 외의 원인에 의한 사망 제외하면 95% 미국혈액학회, 2007

  10. 글리벡 치료 후 사건/진행(IRIS 6년 성적) 사건 완전혈액학적관해 소실 주요세포유전학적관해 소실 가속기/급성기 사망 가속기/급성기 진행 5년 경과하면 가속기/급성기 전환 없었음 미국혈액학회, 2007

  11. 세포유전학적 완전관해 후 사건/진행(IRIS 6년 성적) 사건 완전혈액학적관해 소실 주요세포유전학적관해 소실 가속기/급성기 사망 가속기/급성기 진행 완전관해 환자는 3년 경과하면 가속기/급성기 전환 없었음 미국혈액학회, 2007

  12. 세포유전학적 완전관해 환자의 예후(IRIS 6년 성적) 미국혈액학회, 2007

  13. 세포유전학적 완전관해 도달 기간(IRIS 6년 성적) 미국혈액학회, 2007

  14. 완전관해 도달기간과 전체 생존율(IRIS 6년 성적) 늦더라도 세포유전학적 완전관해 도달하면 생존율 동일 미국혈액학회, 2007

  15. 치료 기간별 글리벡의 중증 부작용(IRIS 6년 성적, %) 부작용은 시간이 지나면서 감소 미국혈액학회, 2007

  16. 글리벡 치료 3년내 내성발생 빈도 100 93 75 66 60 원발성 내성 50 Percent 재발/진행 24 25 20 7 4 4 0 만성기 초기 만성기 후기 가속기 급성기 Hochhaus, GOLS, 2007

  17. 어떻게 글리벡 내성을 극복하나 • 글리벡 증량(이마티닙) • 스프라이셀(다사티닙) • 태시그나(닐로티닙)

  18. 글리벡 증량 후 치료성적(IRIS 환자중 19%, 3년 후 성적) 혈액학적 재관해 : IRIS 86%, ELN 67% 세포유전학적 재관해 : IRIS 38%, ELN 36% 미국혈액학회, 2007

  19. 글리벡 증량 후 부작용(IRIS 6년 성적, %) 미국혈액학회, 2007

  20. 글리벡 증량의 치료 성적(대한혈액학회 만성골수성백혈병연구회) P=0.0071 P=0.0002 만성기, 부분관해 이상의 반응, 미흡반응 환자에서 더 큰 효과 대한혈액학회, 2008

  21. CCyR 유지기간 2년째 CCyR 유지되는 환자 90% 글리벡 치료실패 만성기 환자에서다사티닙의 성적 (완전관해 유지율) 100 80 60 40 20 0 CCyR 유지율 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Months 미국혈액학회 2007, 유럽혈액학회 2008

  22. 글리벡 치료실패 만성기 환자에서 다사티닙의 성적 (비진행/전체생존율) % 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 월 미국혈액학회 2007, 유럽혈액학회 2008

  23. 글리벡 치료실패 아급성기 환자에서 다사티닙의 성적 (비진행/전체생존율) 미국혈액학회, 2007

  24. 글리벡 치료실패 급성기 환자에서 다사티닙의 성적 (비진행생존율) 100 80 60 40 20 0 비진행생존율 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 월 미국혈액학회 2007, 유럽혈액학회 2008

  25. 글리벡 치료실패 급성기 환자에서 다사티닙의 성적 (전체생존율) 100 80 60 40 20 0 전체생존율 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 미국혈액학회 2007, 유럽혈액학회 2008

  26. 100 90 77% 80 63% 70 57% 55% 60 41% 50 40 30 20 10 0 글리벡 치료실패 만성기 환자에서 닐로티닙의 성적 (세포유전학적 관해) % 글리벡 부작용 CHR MCyR 글리벡 내성 CCyR 환자수 206 321 227 94 321 미국혈액학회, 2007

  27. 글리벡 치료실패 만성기 환자에서 닐로티닙의 성적 (비진행/전체생존율) 미국혈액학회, 2007

  28. 글리벡 치료실패 아급성기 환자에서 닐로티닙의 성적 (비진행/전체생존율) 미국혈액학회, 2007

  29. 글리벡 실패 만성기 환자에서대체요법별 치료성적 비교 대상환자가 동일하지 않아 단순 비교는 옳지 않음 미국혈액학회 2007, 유럽혈액학회 2008

  30. 글리벡 실패시 다사티닙과 증량 비교(만성기 2년 성적) • 주요 세포유전학적 관해 : 53% vs 33% (p=0.017) 18개월 유지 : 90% vs 74% • 완전 세포유전학적 관해 : 44% vs 18% (p=0.0025) • 주요 분자생물학적 관해 : 29 % vs 12% (p=0.028) • 치료 비실패율 : 59% vs 18% (p < 0.0001) • 비진행 생존율 : 86% vs 65% (p=0.0012) 400 mg 군 (p=0.0562) 600 mg 군 (p=0.0033) 글리벡 표준치료 실패시 다사티닙 효과적 유럽혈액학회, 2008

  31. 병기에 따른 글리벡 치료성적 Kantarjian 등, NEJM, 2002; Talpaz 등, Blood, 2002; Sawyers 등, Blood, 2002; Sawyers 등, 미국혈액학회, 2004

  32. 만성기 만성골수성백혈병에서 닐로티닙의 1차 치료성적 미국혈액학회, 2007

  33. 만성기 만성골수성백혈병에서 다사티닙의 1차 치료성적 (1) 미국혈액학회 2007, 유럽혈액학회 2008

  34. 만성기 만성골수성백혈병에서 다사티닙의 1차 치료성적 (2) 미국혈액학회 2007, 유럽혈액학회 2008

  35. 2세대 티로진키나제 억제제의 신규약제 • 보수니팁 : 다사티닙 유사 골수억제 등 부작용 적음 • INNO-406:이마티닙 유사 중추신경계 침투

  36. 3세대 티로진키나제 억제제 • MK457 • XL228 • PHA739358 • AP24534 • SGX303 • DC-2036

  37. 요 약 • 표적치료제 : 21세기 항암치료의 혁신 • 글리벡: 만성골수성백혈병의 표준 1차 치료제 • 전체생존율 88%, 질병관련 사망률 5% 미만 • 세포유전학적 관해 도달시간 : 예후 차이 없음 • 5년 경과후 가속기/급속기 진행 없음 • 장기 치료 후 추가 안전문제 없음 • 글리벡 치료실패 : 증량, 스프라이셀, 태시그나

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